论文部分内容阅读
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是多种心血管疾病的病理基础，其发生机理复杂，与多种环境及遗传因素有关。近年来，随着分子生物学技术广泛应用，对AS的发生机理有了新的认识。现有资料表明，血管内皮细胞功能障碍出现于AS发生前或发生早期，可能是AS的关键。内皮细胞位于血液-血管的界面，既是屏障又是信号感受器和传感器，它产生和分泌众多生物活性物质，参与凝血和抗凝血、调节血管收缩与舒张等多种重要生理过程。内皮细胞是纤溶系统抑制因子—纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)生成的主要场所。PAI-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的重要成员之一，具有抑制纤溶酶原激活物(plasminogenactivator，PA)的功能，是体内纤溶系统的重要调节者，其异常表达与多种血栓性疾病过程密切联系。AS患者体内PAI-1水平增高，在患有严重粥样硬化的动脉管壁上PAI-1 mRNA含量明显高于正常组织，提示AS患者纤溶系统功能低下是PAI-1亢进的结果。研究表明，AS多种相关致病因素作用于内皮细胞，引起内皮细胞功能紊乱，诱导PAI-1表达增加，这可能是导致AS发生的机制之一。 肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factorα，TNF-α)、弱氧化修饰低密度脂蛋白(minimal modified low density lipoprotein，mmLDL)是两种AS主要致病因素。据文献报导，TNF-α和氧化修饰LDL均可诱导血管内皮细胞PAI-1基因异常表达，但mmLDL对PAI-1基因表达的影响未见报道，它们究竟通过何种信号转导途径诱导PAI-1基因表达，以及PAI-1基因5′上游序列的调控元件在该基因转录中的调控作用也都不清楚。本研究旨在深入探讨TNF-α、mmLDL对血管内皮细胞PAI-1基因表达的影响及其分子机制，为AS的有效防治提供理论依据。实验以体外原代培养的人脐静