糖尿病是仅次于心血管疾病和肿瘤疾病的第三大杀手,严重危害人类健康。其中2型糖尿病由于发病机制复杂,临床上仍然缺乏确切有效的治疗方法。2型糖尿病发生时,胰岛β细胞无法分泌足够的胰岛素来补偿机体由于营养过剩,缺乏运动,肥胖等原因引起的胰岛素抵抗,使体内血糖处在高水平状态。长期的高血糖会严重损伤患者的心脏、血管、眼、肾和神经系统,其中,心血管疾病是最常见的致死和致残原因。另外,2型糖尿病发展过程中,胰岛β细胞逐渐凋亡,数量不断减少。大量科学研究表明,人体血液内的某些氨基酸和小分子物质以及它们的代谢物的浓度变化与糖尿病的预防和发生存在着直接或者间接的联系。对这些小分子物质和它们作用机制的研究可能为治疗2型糖尿病带来新的突破。本课题组前期研究中发现甘氨酸(Glycine)对受损的胰岛β细胞具有一定的保护作用,而且这种保护作用是通过甘氨酸受体实现的;研究还证实了甘氨酸与口服降糖药物盐酸二甲双胍(Metformin hydrochloride)具有协同降糖的作用;另外,甘氨酸还能够增加受损的胰岛β细胞分泌胰岛素的量。本文根据前期的研究,明确了甘氨酸受体激动剂的细胞保护和协同降糖作用,以此为基础,做出以下设计:1、将甘氨酸受体激动剂与二甲双胍通过反应生成孪药,以期达到二甲双胍和某些甘氨酸受体激动剂在降糖方面的协同作用而增强降糖活性;利用甘氨酸受体激动剂对受损的胰岛β细胞的保护作用,控制2型糖尿病的发展;改善二甲双胍的药物代谢动力学,降低其副作用,延长药物的作用时间2、将甘氨酸受体激动剂与格列本脲或格列美脲的药效团进行整合,形成全新的降糖药物。本文设计合成了20个目标化合物,所有化合物均未见文献报道,并经过~1HNMR、MS确认结构。药理结果显示,部分目标化合物表现出良好的降糖活性,与二甲双胍、甘氨酸相比,部分目标化合物具有更好的降糖活性、更长的作用时间。本课题的工作为新型抗2型糖尿病药物的研究提供了新思路。