【摘 要】
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背景:心肌细胞自我更新能力差,在出生后不会发生分裂或增殖,即使受到损伤也很难再生。在体内或体外特定的环境下,利用诱导因子的刺激可以成功将胚胎干细胞分化为心肌细胞。在心肌分化的过程中,有多个信号转导通路的参与,通过调控这些信号转导通路,可诱导细胞定向分化为成熟的心肌细胞,提高心肌分化效率。小分子化合物能调节特定信号通路,在干细胞诱导分化领域有着广阔的应用前景。目的:检测自噬诱导剂雷帕霉素对小鼠P19
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背景:心肌细胞自我更新能力差,在出生后不会发生分裂或增殖,即使受到损伤也很难再生。在体内或体外特定的环境下,利用诱导因子的刺激可以成功将胚胎干细胞分化为心肌细胞。在心肌分化的过程中,有多个信号转导通路的参与,通过调控这些信号转导通路,可诱导细胞定向分化为成熟的心肌细胞,提高心肌分化效率。小分子化合物能调节特定信号通路,在干细胞诱导分化领域有着广阔的应用前景。目的:检测自噬诱导剂雷帕霉素对小鼠P19CL6畸胎瘤细胞向心肌分化的影响及相关机制。评价小分子化合物雷帕霉素、羟氯喹和MC1568对心肌分化效率和心肌分化转录因子Mef2c表达的影响。方法与结果:利用1%的DMSO诱导小鼠P19CL6畸胎瘤细胞向心肌分化作为对照组,20nM雷帕霉素与DMSO联合诱导作为实验组。在诱导分化的第12天,与对照组相比,雷帕霉素组自发搏动的拟胚体数量显著增加（P＜0.01）,同时使用Western blot、免疫荧光染色分别检测心肌细胞分化及成熟标志物（肌钙蛋白-T、α-辅肌动蛋白）的表达水平均明显升高。应用2μM羟氯喹（HCQ）处理心肌诱导分化过程中的P19CL6细胞,在诱导分化的第12天,与对照组相比,羟氯喹处理组自发搏动的拟胚体数量显著降低（P＜0.01）,肌钙蛋白-T的表达水平也明显降低。使用real-time PCR分别检测第4、8、12天心肌分化转录因子Mef2c表达水平,与对照组相比,雷帕霉素处理组的Mef2c表达水平显著升高（P＜0.01）。使用雷帕霉素与2μM MC1568联合处理P19CL6细胞,在诱导分化的第12天,与雷帕霉素处理组及对照组相比,MC1568联合处理组自发搏动的拟胚体数量显著降低（P＜0.01）,心肌肌钙蛋白-T的表达水平明显降低,同时心肌分化标志物Isl1和β-肌球蛋白重链的表达显著受到抑制（P＜0.01）。结论:1.雷帕霉素通过诱导Mef2c表达促进心肌分化。2.羟氯喹抑制自噬导致心肌分化受阻。3.MC1568可能通过抑制Mef2c表达,拮抗雷帕霉素增强心肌分化的作用。
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肺间质纤维化疾病是以肺实质弥漫性损伤为特征的一组异质性肺疾病,各种环境损伤、全身性疾病和特发性疾病引起的肺泡炎症和间质纤维化。其中特发性肺纤维化最为常见,预后较差,治疗方案很少,诊断后中位生存期2.5～3.5年。这类疾病的发病机制是多因素的,包括氧化应激、趋化、炎症、环境、感染等。上皮-间充质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT）是上皮细胞转化为间充质细
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