论文部分内容阅读
抗原提呈指抗原提呈细胞(antigen present cells，APCs)摄取抗原并将其处理成免疫原性多肽，以抗原肽-MHC分子复合物的形式表达于APC表面，供T细胞TCR识别进而激活抗原特异性T细胞产生免疫应答的过程。经典的抗原提呈过程有二，分别是针对内源性合成抗原，受MHCⅠ类分子限制的MHCⅠ类分子途径和针对外源性抗原，受MHCⅡ类分子限制的MHCⅡ类分子途径。而在某些情况下，抗原提呈细胞可将某些外源性抗原遵循MHCⅠ类分子途径提呈给T细胞，这种途径被称为交叉提呈。交叉提呈在自身耐受，抗病毒感染，抗细菌感染与抗肿瘤免疫过程中都发挥作用。树突状细胞(dendritic cell，DC)是机体内目前所知抗原提呈功能最强的细胞，也是具有交叉提呈能力的主要细胞。目前的研究显示DC相对于其它APC有着更适应抗原提呈的抗原处理方式，这些方式包括更佳的MHCⅠ类分子转运能力，更易将外源性抗原释放到胞浆以进行更有效的抗原处理的能力等，但是这些帮助DC实行交叉提呈的能力中蕴含着怎样的分子机制，相关的研究并不充分。 在本研究中，我们首次报导了一种唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素(sialicacid-binding Ig-like lectins，Siglec)家族的成员Siglec-G敲除的小鼠对李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）感染具有更好的抗性，这种菌在机体内的清除需要杀伤性CD8+T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的参与。Siglec-G敲除小鼠体内DC的交叉提呈能力上升，从而诱导了更强的CTL反应，但是并不影响CD4+T细胞反应。我们针对这一现象进行了更深入的分子机制研究，发现Siglec-G可以抑制DC形成MHCⅠ类分子-抗原肽复合物。更具体而言，Siglec-G通过自身胞内段的免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM)招募了蛋白质酪氨酸磷酸酶1(SH2-containing tyrosine phosphatase1，Shp1)，在吞噬体上对一种控制活性氧(reactive oxygen species，ROS)释放的分子NAPDH氧化酶2(NADPH oxidase2，NOX2)的亚基p47phox进行了去磷酸化，从而导致NOX2的活性降低，ROS释放减少。ROS的减少导致了吞噬体内的质子不能被有效中和，造成吞噬体pH降低。这种酸性pH使DC捕获的外源性抗原在吞噬体内被过度降解，交叉提呈识别的抗原表位信息丢失，导致交叉提呈过程受到抑制。