氯美噻唑是瑞典阿斯特拉公司（Astra）开发较早的镇静催眠及抗惊厥药物。在各种催眠药物中是唯一不会产生“宿醉”（晨起后头昏）的药物，是治疗老年性失眠及老年性焦虑、烦燥的一线药物。近来研究表明：氯美噻唑可用于治疗震颤性谵妄，并具有神经保护作用，还很可能在缺血性卒中的治疗中发挥重要作用。因其临床应用前景广阔，毒副作用小，而且国内目前还没有合成报道，对其及其中间体进行研制开发具有重要意义。 本研究以国内工业化生产的α-乙酰基-γ-丁内酯（ABL）为起始原料，经α位氯代生成α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯（β-氯酮酯）。通过对比性实验，确定了影响该步产物质量与收率的关键性反应条件：选用磺酰氯作氯化剂，投料比为：n(ABL)∶n(磺酰氯)=1∶1.02，在10℃以下用约1.5h滴加磺酰氯，滴完后低温继续反应1h，最后在室温反应约3h，收率91.7﹪。该反应条件温和，且明显提高了产品的质量。 采用无水三氯化铝作催化剂，浓盐酸作氯代剂，正庚烷作氯代反应的分水剂，β-氯酮酯经水解脱羧和亲核氯代反应一锅法进行，合成了重要中间体3,5-二氯-2-戊酮。该法工艺简单，且明显提高了伯醇氯代反应的收率，收率达到58.8﹪，而文献中同类物质的合成收率只有30﹪。 以95﹪乙醇作溶剂，3,5-二氯-2-戊酮的硫氰化和闭环反应合并为一步连续进行，制得4-甲基-5-(2-氯乙基)-2-羟基噻唑，再和磷酰氯反应生成4-甲基-5-(2-氯乙基)-2-氯噻唑，把该步的反应时间由文献的2h延长到3.5h，收率比文献值提高了9.7﹪，减压蒸馏后的该产物经薄层色谱、核磁共振和红外光谱进行测试，表明纯度大于98﹪。而文献以酯作溶剂制备的4-甲基-5-(2-氯乙基)-2-氯噻唑纯度较低，必须经柱色谱法分离提纯，生产成本高。最后用钯炭催化氢解制得盐酸氯美噻唑，在该步的后处理中，改用溶剂洗涤法取代文献的乙醇重结晶法，得到了合格的目标产物——盐酸氯美噻唑。该法更有利于实现工业化生产，总收率为61.5﹪（以3,5-二氯-2-戊酮计算）。 目标产物和中间产物的结构经过分析测试进行了确证。