本课题选择生物药剂学Ⅱ类药物蛇床子素为模型药物,采用三种不同的环糊精(β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)进行包合,比较不同环糊精的包合作用对蛇床子素生物利用度及吸收的影响,初步探讨环糊精包合技术对模型药物生物利用度的影响,进而进一步分析研究其提高模型药物吸收的机制。采用饱和水溶液法制备了三种环糊精包合蛇床子素的包合物,采用L9(34)正交表设计实验,考察了搅拌时间、包合温度及环糊精用量三个对包合率影响较大的因素对包合结果的影响,其中β-环糊精包合蛇床子素的最佳工艺为包合温度为40℃,包合时间5 h,环糊精用量为摩尔比1:1;羟丙基-β-环糊精包合的最佳工艺是包合温度50 ℃,包合时间2 h,环糊精用量为与蛇床子素摩尔比3:1;甲基-β-环糊精包合的最佳工艺为包合温度50 ℃,包合时间3 h,环糊精用量为摩尔比3:1。结果表明β-环糊精的用量最少,包合时间最长,羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精的用量都比较大,三种环糊精包合蛇床子素的包合率也存在差异,其中羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精包合蛇床子素的包合率要高于β-环糊精包合后的包合率。采用了红外光谱、扫描电镜、差示量热分析法来研究蛇床子素是否被环糊精包合及包合物的稳定性,最后比较几种不同包合物的溶解性,确定蛇床子素包合物的质量。三种表征方法结果均显示蛇床子素与三种环糊精之间形成了新的物象,并不是简单的物理混合,而溶解度的测定,证明了三种环糊精均能增加蛇床子素的溶解度,其中羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精包合物的溶解度要比β-环糊精包合物的溶解度好,其原因可能是由于羟丙基和甲基基团的引入破坏了 β-环糊精的分子内稳定氢键作用,所以这两种环糊精在水中的溶解性反而比β-环糊精要好。实验采用大鼠体内药代动力学模型比较了三种环糊精包合前后蛇床子素的生物利用度变化情况,结果表明β-环糊精包合能够减慢蛇床子素体内消除相(即CL),增加MRT,从而增加AUC,即蛇床子素经环糊精包合后可显著提高口服其生物利用度;羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精环糊精包合后能减小蛇床子素的Tmax和CL,显著增加Cmax,增加AUC,即包合后可增加蛇床子素的口服吸收,减慢蛇床子素的体内消除,从而增加其生物利用度;三种环糊精包合蛇床子素前后生物利用度变化情况为:蛇床子素-β-环糊精包合物>蛇床子素-甲基-β-环糊精包合物>蛇床子素-羟丙基-β-环糊精包合物>蛇床子素。外翻肠囊法研究不同环糊精对蛇床子素的吸收的影响及机制,实验结果表明,120 min时蛇床子素单体药物的吸收量为(1.558±0.108)μg,β-环糊精包合物的吸收量(2.172±0.121)μg,羟丙基-β-环糊精包合物的吸收量为(2.067±0.130)μg,甲基-β-环糊精包合物的吸收量为(2.140±0.153)μg,三种环糊精包合均能增加蛇床子素的总透膜量,均具有极显著性差异(P<0.01),说明环糊精包合能促进蛇床子素的体内吸收,增加蛇床子素的生物利用度;不同环糊精对蛇床子素的吸收促进作用不尽相同,其中β-环糊精包合促吸收作用最强,羟丙基-β-环糊精包合促进作用最弱;搅拌肠囊实验(即研究不流动水层和粘液层对蛇床子素的吸收的影响)结果表明,搅拌前后蛇床子素的渗透量分别为(1.558±0.108)μg、(2.422±0.313)μg,β-环糊精的透膜量是(2.172±0.121)μg、(2.609±0.211)μg,羟丙基-β-环糊精包合物的透膜量是(2.067±0.130)μg、(2.416±0.350)μg;甲基-β-环糊精包合物的透膜量是(2.140±0.153)μg、(2.497±0.248)μg。通过比较数据,结果说明不流动水层是蛇床子素的吸收屏障,而环糊精能促进蛇床子素透过这层屏障从而增加蛇床子素的体内吸收,而且不同环糊精的促进作用不同,三种环糊精促进蛇床子素体内吸收的顺序为:蛇床子素-β-环糊精包合物>蛇床子素-甲基-β-环糊精包合物>蛇床子素-羟丙基-β-环糊精包合物>蛇床子素。本实验研究结果表明三种不同的环糊精均能增加蛇床子素的生物利用度,其原因除了增加蛇床子素的溶解度使蛇床子素能更加均匀的分布于胃肠液中外还能促进蛇床子素的吸收,而促吸收的机制是由于环糊精包合能促进蛇床子素透过肠壁细胞外的不流动水层,使蛇床子素分子更好的接近肠壁细胞而被吸收。本课题采用外翻肠囊模型及在外翻肠囊模型的基础上进行改进,研究环糊精促进药物通过不流动水层的能力,阐述了新型的药用辅料环糊精应用的合理性。