胃癌(Gastric carcinoma,GC)的致死率高居常见肿瘤的前三位。GC治疗的主要疗法包括手术,放疗和化疗。然而,即使采用三联疗法,晚期GC患者的预后仍然很差。因此,阐明GC的发病机制对于开发针对这种疾病的新的诊断和治疗策略是至关重要的。帽依赖翻译可通过增强许多具有致癌作用的mRNA的翻译起始对细胞增殖、存活、转移和血管生成等过程进行调控,进而对肿瘤的发生发展产生作用。帽依赖性翻译的限速因子eIF4E在胃癌组织中过表达,并发现沉默eIF4E可抑制GC细胞增殖。研究表明,AKT/mTORC1通路在GC中常处于激活状态,GC进展密切相关。在GC组织中,与观察到的邻近的正常组织中相比,其人造血相关PBX相互作用蛋白(Hematopoietic PBX Interacting Protein,HPIP)的表达显著上调,并且与肿瘤大小和转移呈正相关,但HPIP如何增强这些过程仍不清楚。由于AKT/mTORC1信号通路在调节4E-BP1磷酸化中起重要作用,因此,我们假设HPIP可能通过激活帽依赖翻译来增加GC细胞增殖。为了验证上述假设,我们设计了一系列实验:首先,我们使用可以监测帽依赖(海肾荧光素酶)和非帽依赖(萤火虫萤光素酶)翻译起始的双顺反子荧光素酶报告系统来检测对照组和HPIP过表达细胞中的帽依赖性翻译率。结果显示,过表达HPIP的GC细胞中,帽依赖翻译水平显著增强。此外,HPIP过表达细胞的AKT信号通路显著激活,与帽依赖翻译相关的蛋白表达显著增高,表明HPIP可通过AKT/mTORC1信号通路来激活帽依赖翻译。其次,我们需要证明HPIP是否需是通过帽依赖性翻译来促进GC细胞增殖。结果显示,HPIP过表达的细胞中cyclinD1的表达水平、S期细胞比例及细胞活性均增加。然而,用eIF4E/eIF4G选择性相互作用抑制剂4EGI-1处理细胞后则可消除HPIP对cyclinD1、S期细胞比例及细胞增殖的促进作用。表明HPIP可通过激活帽依赖翻译的方式来增强GC细胞的增殖。最后,我们证明通过抑制HPIP的功能可抑制GC细胞的增殖和异种移植小鼠肿瘤的生长。结果显示,HPIP过表达显著促进了裸鼠的肿瘤生长;4EGI-1处理后抑制了 HPIP功能,抑制了肿瘤的生长。此外,在HPIP过表达的裸鼠肿瘤中CyclinD1的表达增加,但HPIP这种作用可被4EGI-1逆转。这些结果表明HPIP通过在体内激活帽依赖翻译来促进GC细胞增殖。综上,我们发现了 HPIP是以激活AKT/mTORC1信号通路的方式活化帽依赖翻译。此外,我们证明了抑制eIF4F复合物的活性可消除HPIP在体外和异种移植小鼠模型中增强GC细胞增殖的能力,同时,沉默4E-BP1的表达可增强eIF4F复合物的活性,进而逆转敲低HPIP对GC细胞的抑制作用。我们的研究表明,HPIP是以通过增强帽依赖性翻译的方式来促进GC细胞的增殖。