【摘 要】
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肿瘤免疫抑制的微环境和低免疫原性是肿瘤免疫治疗的主要障碍。调节性T细胞（regulatory cells,Tregs）是肿瘤免疫抑制性微环境形成的一大诱因,它介导的免疫抑制是肿瘤免疫逃逸重要的机制之一。但单独清除Tregs会激活免疫抑制的腺苷A2A通路,长久来看不但不能改善肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）的免疫抑制情况反而会进一步使其加深。为了改善TME的免疫抑制
【基金项目】
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国家自然科学基金51725303,52033007；
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肿瘤免疫抑制的微环境和低免疫原性是肿瘤免疫治疗的主要障碍。调节性T细胞（regulatory cells,Tregs）是肿瘤免疫抑制性微环境形成的一大诱因,它介导的免疫抑制是肿瘤免疫逃逸重要的机制之一。但单独清除Tregs会激活免疫抑制的腺苷A2A通路,长久来看不但不能改善肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）的免疫抑制情况反而会进一步使其加深。为了改善TME的免疫抑制,提高抗肿瘤免疫治疗疗效,本课题设计制备了能响应肿瘤酸性微环境条件刺激并发生解体的聚合物囊泡CS-poly（β-amino esters）/CS-PBA,该囊泡的亲水端为具有高生物相容性的高分子硫酸软骨素（CS）,疏水端为具有肿瘤酸性微环境响应性能的聚合物poly（β-amino esters）。用溶剂挥发法将亲水性药物环磷酰胺（CY）和疏水性药物A2A受体（A2AR）拮抗剂ZM241385（ZM）分别包载在该聚合物囊泡的亲水内腔和疏水壳层。静脉注射后载药聚合物囊泡CY/ZM@CS-BPA通过实体瘤的高渗透长滞留效应富集在肿瘤部位,响应肿瘤酸性微环境并释放出CY和ZM,CY不但能清除Tregs,还能诱导肿瘤发生免疫原性细胞死亡,增强肿瘤的免疫原性,促进树突细胞的成熟以及细胞毒性T淋巴细胞的激活。同时,ZM能阻碍腺苷A2A通路的激活,进一步改善TME的免疫抑制,协同提升免疫治疗的疗效。动态激光散射纳米粒度仪（DLS）测得CY/ZM@CS-BPA水合粒径为172±10.6 nm,透射电镜（TEM）下可见具有双层膜结构的封闭空腔球体（即囊泡）。用高效液相色谱仪和紫外-可见分光光度计分别测定了该聚合物囊泡对CY和ZM的载药量及包封率。接下来,用Alarmar blue试验以及活死细胞染色证实了空白囊泡对人脐静脉内皮细胞和小鼠乳腺癌4T1细胞均具有良好的生物相容性。用Alarmar blue试验测定了载药囊泡对4T1细胞的毒性,用流式细胞术和免疫荧光染色分析了载双药聚合物囊泡CY/ZM@CS-BPA在体外诱导4T1细胞发生免疫原性细胞死亡的能力。最后,考察载双药聚合物囊泡CY/ZM@CS-BPA的体内抗肿瘤效果。用Balb/c小鼠建立原位4T1乳腺癌模型,经四次给药后再观察12天,取肿瘤组织进行H＆E、TUNEL、Ki67染色,结果证实CY/ZM@CS-BPA具有最优的抑瘤效果。此外,CY/ZM@CS-BPA治疗组的抑瘤率最高,达到85.16%,同样说明载双药聚合物囊泡组具有最优的抗肿瘤能力。血常规,肝肾功能相关指标检测结果以及主要脏器的H＆E染色结果表明CY/ZM@CS-BPA具有良好生物安全性。为了考察CY/ZM@CS-BPA改善TME免疫抑制情况的能力,用流式细胞仪检测CY/ZM@CS-BPA在小鼠体内诱导肿瘤发生免疫原性细胞死亡的能力和肿瘤微环境中Tregs、CD4+及CD8+T细胞的浸润情况;进一步用免疫荧光考察CD4+和CD8+T细胞的瘤内浸润;免疫组化考察肿瘤组织内腺苷A2A受体的表达和肿瘤坏死因子-α以及转化生长因子-β的分泌;用ELISA试剂盒定量检测肿瘤组织和血液中转化生长因子-β及干扰素-γ的分泌。结果显示载双药聚合物囊泡CY/ZM@CS-BPA组肿瘤组织中CD4+及CD8+T细胞的数目最多,Tregs的数目最少,说明载双药聚合物囊泡能最大程度地改善免疫抑制的肿瘤微环境,激发抗肿瘤免疫力,具有最优的体内抗肿瘤效果。
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