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目的EGFR-TKI是目前EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的一线标准治疗,大多数病人在治疗9-12个月后会出现疾病进展。在众多的耐药机制中,EGFR 20外显子T790M突变约占了一半。然而,对于EGFR-TKI治疗6个月内出现疾病进展的患者,其耐药机制尚不明确。因此,本研究将进一步探究EGFR-TKI治疗后早期进展人群的耐药机制。方法筛选2014年6月至2017年1月期间在浙江省医院接受EGFR-TKIs治疗的EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者,A组为EGFR TKIs治疗后在6个月内出现进展的患者;B组为EGFR TKIs治疗疾病控制时间(无进展生存时间PFS)超过2年的患者。同时收集患者EGFR-TKI治疗前和疾病进展(RECIST 1.1评价标准)时的组织标本。总共筛选了102例患者,其中有28名患者符合研究的条件。服用EGFR-TKI后6个月内病情进展的患者,即A组有15例(早期进展组,n=15);服用EGFR-TKI治疗疾病控制时间超过两年的患者,即B组为13例(迟发进展组,n=13)。用二代测序(NGS)对治疗前及耐药后的组织标本进行基因检测,检测的基因panel采用416个与癌症尤其是肺癌相关的基因。分析并比较早期进展组与迟发进展组间患者的临床、病理特征及基因的差异性。结果全组28例患者的中位年龄为55.5岁(34-75岁),60.7%为女性,64.3%为非吸烟患者,腺癌占100%,脑转移患者占21.4%,均为初诊患者。其中,EGFR 19缺失占50%,21外显子L858R突变占50%。对治疗前的组织标本进行NGS检测,并对检测结果进行生物信息分析,得出以下结果:(1)93.3%的A组病人携带TP53基因突变,在B组为15.4%,两者的TP53基因存在差异性(P<0.05)。(2)26.7%的A组患者携带BIM杂合缺失多态性,在B组为7.7%,两者的BIM基因存在差异性(P<0.05)。(3)全组患者平均的肿瘤相关合并基因突变数为6.46(3-16,在A组为为6,在B组为5.6,两者结果差异无统计学意义(P>0.05))。A组患者合并的基因突变频率依次为TP53(93.3%)、RB1(33.3%)、NKX2-1(33.3%)、RAC1(26.7%)、BIM(26.7%),B组患者中合并的基因突变依次为MYC(30.8%)、RB1(38.5%)、ERCC2(23.1%)、JAK3(23.1%)。(4):A组患者耐药后出现的EGFR T790M突变频率比B组低(2/15:2/5,13.3%:40%)。在B组中,仍有8位患者(8/13)未发生疾病进展并且仍然从EGFR-TKI中获益。(5):A组的中位PFS为3.0月(1.0-6.0月),B组的中位PFS为33.0月(24.0-60.0月)。结论EGFR TKI的早期进展耐药机制可能是高度异质性的,治疗前合并的多基因共突变可能与早期耐药有关。其中TP53突变可能在早期进展耐药中发挥一定的作用,并预示着不良的预后。