药物成瘾(Drug addiction)是一种慢性、复发性脑病。主要特征为不顾后果的强迫性觅药和用药,以及行为控制障碍等行为改变。进入21世纪以来,以苯丙胺类兴奋剂(amphetamine type stimulants,ATS)为代表的新型毒品成为全球范围内广泛,以及危害较严重的毒品,其中甲基苯丙胺(methamphetamine, METH)是典型代表。METH纯品为纯白色结晶体,俗称“冰毒”。起效快、作用时间长久,长期使用会导致神经元异常地代偿性适应,导致耐受、依赖、敏化以及复吸等症状,但其成瘾的机制尚不完全清楚。METH是中枢神经系统兴奋剂,直接影响神经系统,长期使用导致精神依赖。中脑边缘多巴胺系统(mesolimbic dopamine system, MLDS)是公认的成瘾药物产生奖赏效应的脑区,主要涉及中脑腹侧被盖区(Ventral Tegmental Area, VTA),还有其投射区伏隔核(nucleus accumbens, NAc)、前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)等脑区,它是多数成瘾药物强迫觅药和复吸的重要神经环路,因此,VTA-NAc-PFC可能是成瘾药物引起奖赏效应的最后公共通路。MLDS的神经元胞体主要位于VTA, VTA是多巴胺神经元集中的脑区,成瘾药物作用于VTA引起DA水平升高。释放多巴胺(dopamine, DA)的部位除了神经末梢之外还有胞体和树突,因此,NAc的DA水平升高也起到了重要作用,释放DA可以从作用于临近的受体。METH通过作用多巴胺D1受体介导的腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)及其下游环磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate, cAMP)通路与多巴胺D2受体介导的磷酸肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3 kinase, PI3K)/Akt/糖原合成激酶-3β (Glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β),引起的神经元结构和功能适应性改变。此外,cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB) ΔFosB蛋白和细胞周期依赖蛋白激酶5(Cyclin-depdent kinase 5, Cdk5)与药物产生的奖赏效应相关。甲基苯丙胺成瘾还可导致氧化应激以及氧化还原平衡状态的失调。硫氧还蛋白-1(Thioredoxin-1, Trx-1)是体内重要的抗氧化蛋白,广泛存在于原核和真核生物中,其分子量约为12KDa。除了抗氧化的作用外还有具有多种生物学功能：促进细胞增殖、调节基因转录及抗凋亡等作用。Trx-1与硫氧还蛋白-1还原酶(Thioredoxin-1 reductase, Trx-1R)、烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)共同组成硫氧还蛋白-1系统来维持机体内氧化还原平衡。我们的前期研究发现：硫氧还蛋白-1诱导物预处理的小鼠对METH成瘾有一定的抵抗作用。为了进一步验证Trx-1在METH成瘾中的作用,通过构建METH所致条件位置偏好(conditioned place preference, CPP)模型,比较Trx-1高表达转基因小鼠和野生型小鼠的位置偏好改变的差异,检测VTA、NAc、PFC和海马(Hippocampus, HP)四大脑区中与METH成瘾相关蛋白Trx-1、CREB、 ΔFosB以及CDK5蛋白水平。结果：本课题证实了Trx-1高表达对METH所致小鼠CPP有一定的抵抗作用,它能够缓解METH慢性作用诱导的条件性位置偏爱形成以及运动增强。从分子水平上,Trx-1高表达转基因小鼠能够恢复VTA区和NAc区Trx-1的显著下调以,抑制p-CREB、AFosB及CDK5的显著上调。总结：Trx-1在METH所致的CPP发挥一定的抵抗作用,因此进一步研究METH与Trx-1的相关性,可能为METH成瘾的治疗提供新的理论依据。