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背景:脑内外排性转运体P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)过表达,限制了抗癫痫药物进入脑组织,是癫痫患者发生耐药的重要原因之一。新近研究发现脑部炎症反应与耐药性癫痫(Drug-Resistant Epilepsy, DRE)形成密切相关,而核转录因子-kappa B(nuclear factor-kappa B, NF-κB)活化是此炎症反应的中心环节。既往研究显示,肿瘤、人类免疫缺陷病毒等所致的脑部炎症状态下P-gp过表达受NF-κB活性调控,但癫痫发作所致脑P-gp高表达是否受NF-κB活化调控,目前未见相关报道。目的:探讨癫痫NF-κB表达及其活性对脑P-gp表达的影响,以研究二者的相关性;同时观察其对癫痫发作和脑组织损伤程度的影响。方法:将成年雄性SD大鼠分为生理盐水假手术处理组(NS组,n=8)、癫痫模型组(EP组,n=14)、NF-κB特异性抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(Pyrrolidine Dithiocarbamate salt, PDTC)预处理癫痫组(PDTC组,n=14)和非特异性抑制剂地塞米松预处理癫痫组(DEX组,n=14)。采用海马微量注射海人酸(Kainic Acid, KA)方法制作癫痫模型,PDTC组与DEX组癫痫造模前30 min分别给于腹腔注射PDTC 150 mg/kg和地塞米松0.4 mg/kg。分别记录各组大鼠达到Ⅲ级和Ⅴ级发作的潜伏期时间作为评价癫痫发作易感性指标,初次至第6次≥Ⅳ级发作所需时间作为评价癫痫发作严重程度的指标。大鼠于造模术后24 h处死,使用H.E.染色和免疫组织化学方法,比较各组海马CA3区、齿状回、杏仁核复合体区P-gp、NF-κB p65及磷酸化p65(其活性形式)表达与脑损伤等病理改变情况。残余神经元计数采用神经元特异核蛋白(NeurN)染色,凋亡细胞计数采用TUNEL染色。结果:(1)NS组大鼠未见癫痫发作。与EP组比较,PDTC和DEX预处理组大鼠注射KA后,达到Ⅲ级和Ⅴ级发作的潜伏期时间显著提高,且两组大鼠初次至第6次≥Ⅳ级发作所需时间延长,提示PDTC与DEX组大鼠发作易感性与发作严重程度降低。(2)与EP组相比,PDTC组与DEX组大鼠脑残存神经元计数有增多趋势,但差异无统计学意义(P>0.05);凋亡细胞计数4组间差异无统计学意义(P>0.05)。提示KA致痫大鼠急性发作期脑神经元丢失主要是细胞坏死而非细胞凋亡所致,PDTC与DEX并未显示出明显神经元保护作用。(3)与NS组相比,EP组大鼠脑P-gp和NF-κB亚基p65及磷酸化p65表达明显升高;与EP组比较,PDTC组大鼠脑海马CA3区和杏仁核复合体区P-gp和NF-κB p65表达量下调,且二者具有正等级相关性;DEX组大鼠脑P-gp表达量明显降低,但NF-κB表达量及活性并未见显著改变。结论:(1)PDTC和DEX预处理组大鼠致痫易感性与发作严重程度降低,而24 h观察期内癫痫大鼠死亡率与神经元丢失量未见明显改变;(2)PDTC显著抑制KA致痫大鼠脑NF-κB表达及活化,降低P-gp表达;DEX虽可下调癫痫大鼠脑内P-gp表达,但NF-κB活性及表达量未见明显改变;提示癫痫脑P-gp高表达部分受NF-κB调控,还可能存在独立于NF-κB信号通路的调控途径。