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急性冠脉综合征(ACS)患者面临复发缺血事件的风险。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是ACS患者的重要治疗方案。然而,既使经过了 PCI治疗,ACS患者仍面临发生支架内血栓形成、心肌梗死等心血管不良事件的风险。血小板的活化和聚集是PCI术后缺血事件复发的重要机制12。阿司匹林与一种P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷或替格瑞洛)联合的双联抗血小板治疗(DAPT)是减少ACS患者PCI术后患者缺血事件发生的标准治疗之一3-8。由于新型的抗血小板聚集药物替格瑞洛存在的不良反应及其它社会、经济原因,氯吡格雷的应用仍十分广泛9。然而,氯吡格雷的抗血小板作用在不同的个体和种族之间存在广泛的差异。很多患者在服用常规剂量的氯吡格雷后仍表现出较高的血小板反应性(high on-treatment platelet reactivity,HPR)10,而HPR是PCI术后发生缺血性事件的独立危险因素10,11。CYP2C19功能丧失(loss-of-function,LOF)等位基因与HPR显著相关。携带CYP2C19 LOF等位基因的患者氯吡格雷代谢效能低下,抗血小板聚集的作用下降12,13。接受氯吡格雷治疗的患者中,CYP2C19 LOF等位基因携带者的HPR发生率和缺血性事件发生率均显著高于非携带者12,13。CYP2C19*2等位基因是最为常见的CYP2C19 LOF突变,在人群中并不少见:白种人和黑种人中约占15%,黄种人中约占29%～35%13,14。因此,对PCI术后患者应用个体化抗血小板治疗,尽量使包括CYP2C19 LOF等位基因携带者在内的所有患者接受安全、充分的抗血小板治疗,在不增加出血风险的同时达到有效预防缺血事件的目的,是一项十分有意义的工作,也越来越受到人们的重视。然而何种个体化治疗方案更加安全和有效依然有探讨的空间。本研究拟通过对基于CYP2C19基因型和血小板功能的个体化抗血小板治疗有效性和安全性的评价,探索对PCI术后ACS患者更加安全、有效的个体化抗血小板治疗方案。本研究主要包括以下两部分:第一部分基于CYP2C19基因型的个体化抗血小板治疗对急性冠脉综合征患者血小板功能的影响研究目的:本研究旨在评价基于CYP2C19基因型的个体化抗血小板治疗与常规抗血小板治疗相比对急性冠脉综合征(ACS)患者血小板功能的影响。研究方法:1.采用前瞻性研究方法,纳入2014年12月至2017年12月在山东大学附属千佛山医院诊断为ACS的患者。2.将纳入试验的患者1:1随机分为常规(conventional antiplatelet therapy group,CA)和个体化抗血小板治疗组(individualized antiplatelet therapy group,IA)。所有患者均给与阿司匹林l00mg每日1次(QD)。CA组联合服用氯吡格雷75mg QD。IA组依据CYP2C19基因检测结果,分为快(extensive metabolizers,EMs)、中(intermediate metabolizers,IMs)、慢(poor metabolizers,PMs)三种基因代谢型,分别服用氯吡格雷75mg QD、75mg每日2次(BID)、替格瑞洛90mg BID。在给予以上药物之前的三天内没有连续服用以上药物常规维持量(阿司匹林100mg QD、氯吡格雷75mg QD,或替格瑞洛90mg BID)的患者,加服对应药物的负荷量:阿司匹林300mg、氯吡格雷300mg,或替格瑞洛180mg。3.服用氯吡格雷负荷量300mg后至少6小时,氯吡格雷维持量后至少2天,替格瑞洛负荷量180mg后至少2小时,替格瑞洛维持量后至少6小时,以血栓弹力图(TEG)监测血小板功能,记录MAADP值。MAADP为二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)诱导的血小板-纤维蛋白血凝块强度,反应可被ADP诱导的未被药物抑制的血小板功能。MAADP>47mm定义为高血小板反应性(HPR),提示血栓风险较大;MAAw≤31mm提示出血风险较大。结果:1.本研究共纳入ACS患者1063例,CA组530例,IA组533例,两组患者的基本临床资料无统计学差异。2.IA 组快、中、慢代谢型分别为 272(51.0%)、194(36.4%)、67(12.6%)人,携带有CYP2C19LOF基因的患者比例49%,CYP2C19*2、*3等位基因的突变发生率为30.8%,与既往文献报道的我国汉族人群CYP2C19*2、*3等位基因突变的发生率相近。3.MAADP>47mm的患者比例,IA组(158人,29.6%)明显低于CA组(202人,38.1%);MAADP≤31mm的患者比例,IA组(165人,31.0%)明显高于于CA组(113人,21.3%)(P<0.001)。4.IA组内中代谢型与快代谢型中MAADP>47mm的患者分别为62人(32.0%)与90 人(33.1%)、MAADP≤31mm 的患者分别为 51 人(26.3%)与 69 人(25.4%),无显著统计学差异(P=0.959)。结论:1.依据CYP2C19基因分型的个体化抗血小板治疗方案,可使ACS患者获得比常规剂量的阿司匹林加氯吡格雷治疗方案更强的血小板抑制效果,减少HPR的发生率。2.携带一个CYP2C19 LOF基因的患者服用加倍剂量的氯吡格雷,可以克服CYP2C19 LOF基因相关的氯吡格雷疗效降低,并且不增加出血风险。第二部分基于CYP2C19基因型和血小板功能的个体化抗血小板治疗对PCI术后患者预后的影响研究目的:本研究旨在评价基于CYP2C19基因型和血小板功能的个体化抗血小板治疗与常规抗血小板治疗相比对经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后ACS患者临床预后的影响。研究方法:1.采用前瞻性研究方法,纳入2014年12月至2017年12月间就诊于山东大学附属千佛山医院的接受PCI的ACS患者。2.将符合标准纳入试验的患者1:1随机分为常规(CA)和个体化抗血小板治疗组(IA)。所有患者均给予阿司匹林100mg每日1次(QD)。CA组服用氯吡格雷75mg QD。IA组依据CYP2C19基因检测结果,分为快(EMs)、中(IMs)、慢(PMs)三种代谢型,分别服用氯吡格雷75mg QD、75mg每日2次(BID)、替格瑞洛90mg BID。在给予以上药物之前的三天内没有连续服用以上药物常规维持量(阿司匹林100mg QD、氯吡格雷75mg QD,或替格瑞洛90mg BID)的患者,加服对应药物的负荷量:阿司匹林300mg、氯吡格雷300mg,或替格瑞洛180mg。3.服用氯吡格雷负荷量300mg后至少6小时,氯吡格雷维持量后至少2天,替格瑞洛负荷量180mg后至少2小时,替格瑞洛维持量后至少6小时以后,以血栓弹力图监测血小板功能。记录MAADP值。MAADP为ADP诱导的血小板-纤维蛋白血凝块强度,反应可被ADP诱导的未被药物抑制的血小板功能。MAADP>47mm定义为高血小板反应性(HPR),提示血栓风险较大。MAADP ≤31mm提示出血风险较大。4.对于HPR的EMs患者,由临床医生根据患者情况将氯吡格雷加量为75mg,BID或改为替格瑞洛90mg BID,或维持原治疗;HPR的IMs患者,由临床医生根据患者情况将氯吡格雷改为替格瑞洛90mg BID,或维持原治疗;余患者治疗方案不变。5.随访1年,监测主要不良心血管事件(MACE)及出血事件。结果:1.本研究共纳入PCI术后ACS患者617例,CA组306例,IA组311例,两组患者的基本临床资料无统计学差异。2.IA组共纳入患者311例,快、中、慢代谢型分别为150(48.2%)、117(37.6%)、44(14.2%)人(图 2),携带有 CYP2C19 LOF基因的患者比例 51.9%,CYP2C19*2、*3等位基因的突变发生率为33.2%,与既往文献报道的我国汉族人群CYP2C19*2、*3等位基因突变的发生率相近。3.MAADP>47mm 的患者,CA 组 89 人(29.1%),IA 组 89 人(28.6%),快代谢型50人(33.3%),中代谢型36人(30.8%),慢代谢型3人(6.8%);MAADP≤31mm的患者,CA组87人(28.4%),IA组97人(31.2%),快代谢型38人(25.3%),中代谢型28人(23.9%),慢代谢型31人(70.5%)。MAAD分级(≤31mm、31 mm<MAADP≤47mm、>47mm),CA 组、IA 组比较无显著差异(P=0.740),IA组的快、中代谢组相比无显著统计学差异(P=0.808),慢代谢型与快、中代谢型比较均有显著统计学差异(P<0.001)。MAADP值,CA组和IA组相比无显著差异(P=0.341),CA组和IA组的快、中代谢组两两相比均无显著统计学差异(均有P>0.05),慢代谢型与CA组、快、中代谢型比较均有显著统计学差异(P<0.001)。4.IA组内MAADP>47mm的快代谢患者50人(33.3%),2例将氯吡格雷加量为75mg,BID,14例将氯吡格雷改为替格瑞洛,1例将氯吡格雷改为替格瑞洛后因替格瑞洛呼吸困难的副作用改回至氯吡格雷,余33例维持原治疗。MAADP>47mm的中代谢患者36例(30.8%),19例由氯吡格雷改为替格瑞洛,1例将氯吡格雷改为替格瑞洛后因门诊医保用药限制改回至氯吡格雷,余16例维持原治疗。5.PCI术后1年内,CA组发生MACE 23例(7.5%):非致死性心肌梗死16例(5.2%),支架内血栓形成2例(0.7%),全因死亡6例(2.0%)。其中1例心肌梗死由支架内血栓形成导致,MACE计数时共计为1例,不重复计数。IA组发生MACE 9例(2.9%):非致死性心肌梗死5例(1.6%),支架内血栓形成1例(0.3%),全因死亡4例(1.3%)。其中1例支架内血栓形成后死亡,MACE计数时共计为1例,不重复计数。IA组MACE、非致死性心肌梗死发生率显著低于CA组(P=0.010;P=0.013);CA组和IA组支架内血栓形成、全因死亡发生率无明显差别(P=0.553;P=0.507)6.PCI术后1年内,CA组发生中等或严重的出血事件7例,IA组发生中等或严重的出血事件9例。两组比较无显著差异(P=0.636)。7.多因素Logiatic回归分析显示:年龄(P=0.001)为ACS患者PCI术后1年内MACE发生的危险因素;糖尿病病史(P=0.011)、MAADP值(P=0.003)为ACS患者PCI术后1年内非致死性心肌梗死发生的危险因素。结论:1.携带一个CYP2C19 LOF基因的患者服用加倍剂量的氯吡格雷,可以克服CYP2C19 LOF基因相关的氯吡格雷疗效降低,并且不增加出血风险。2.基于CYP2C19基因型和血小板功能的个体化抗血小板治疗,可使PCI术后的MACE发生率显著下降,而不增加中等及严重出血的风险。