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阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s Disease),简称AD,是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。AD作为老年痴呆症的一种,严重损害患者的身体健康,随着社会老龄化现象的加剧,AD也逐渐成为一个严峻的医疗及社会问题。病理学研究表明,AD患者脑内胆碱能神经系统发生退行性改变,增加脑内乙酰胆碱水平可改善AD患者的症状。乙酰胆碱酯酶(AChE)是生物神经传导中的一种关键性的酶,在胆碱能突触间,可促进神经递质乙酰胆碱(ACh)在胆碱能突触体中水解并释放出胆碱。因此,乙酰胆碱酯酶已成为设计与机理相关的抑制剂的目标酶。目前乙酰胆碱酯酶抑制剂是治疗阿尔茨海默病的主要药物类型之一,为了发现新乙酰胆碱酯酶抑制剂,利用计算机辅助药物设计的方法,参照实验室已有的活性配体结构,根据乙酰胆碱酯酶受体,通过分子对接等手段设计了7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类衍生物作为AChE抑制剂,其基本骨架均不同于文献报道的AChE抑制剂。以苯乙烯为原料经氧化得到苯乙酮酸,进而合成了关键中间体3,4-二氢-6-苯基-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮,当其再与各种取代的氯代苯乙酮发生缩合反应合成了18个7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类衍生物,其中17个化合物未见文献报道。目标化合物经核磁共振氢谱、质谱、红外光谱确定了组成和结构。参考Ellman法,以石杉碱甲为阳性对照药,对目标化合物进行了抑制乙酰胆碱酯酶活性的体外筛选。实验结果表明,7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类衍生物具有抑制乙酰胆碱酯酶作用,其中化合物6-苯基-3-(4-羟基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮(YL03)、6-苯基-3-(2-羟基-4-甲基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮(YL08)、6-苯基-3-苯基-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮(YL10)、6-苯基-3-(3-甲基-4-羟基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮(YL12)、6-苯基-3-{4-[(2-二乙胺基)-2-氧代乙氧基]苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮(YL13)、6-苯基-3-{4-[(2-二甲胺基)-2-氧代乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮(YL14)、6-苯基-3-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮(YL16)、6-苯基-3-{4-[2-(4-哌啶基)乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮(YL18)对乙酰胆碱酯酶具有显著的抑制作用。根据药理筛选实验结果,初步探讨了目标化合物抑制乙酰胆碱酯酶活性的构效关系。