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第一部分多靶点氨基噻唑衍生物的设计、合成与药理活性评价目的：阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种多因素控制的神经退行性疾病,调控疾病网络的某一节点的单靶点药物不能有效地治疗AD。目前常用的治疗药物胆碱酯酶(ChE)抑制药和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药,只针对AD病理因素的某一个方面,治疗效果仅限于缓解患者症状。针对AD的多个靶位、多个节点蛋白同时干预从而调控整个疾病网络机制的多靶点药物(MTDs)有望成为治疗AD更有效的策略。本课题拟采用"Me better"型分子构建方法,通过修饰氨基噻唑衍生物,设计并合成一类具有多靶点效应的治疗AD的候选药物分子。方法：常规化学合成、波谱解析、体外胆碱酯酶抑制活性筛选、硫磺素T荧光筛选、圆二色谱实验、原子力显微镜成像实验、钙影像实验。结果：合成的21个2-氨基噻唑-他克林衍生物都具有良好的胆碱酯酶抑制活性。2-氨基噻唑-他克林衍生物抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)的pIC50值介于5.79±0.09至7.14±0.01,抑制丁酰胆碱酯酶(BuchE)的pIC5o值介于5.75±0.03到10.35±0.15。大部分2-氨基噻唑-他克林衍生物具有良好的抑制p-淀粉样蛋白1-42(Ap1-42)聚集活性,且抑制效应具有一定的浓度依赖性。构效关系研究发现：中间链的类型和4-苯基-2-氨基噻唑环的4′位取代基是影响2-氨基噻唑-他克林衍生物抑制Ap1-42自聚集的关键因素。圆二色谱(CD)分析和原子力显微镜(AFM)成像发现,2-氨基噻唑-他克林衍生物能干预Aβ1-42在溶液体系中的构象转化,抑制p折叠的形成,从而阻止了Aβ1-42的自聚集形成淀粉样沉积。除此之外,部分2-氨基噻唑-他克林衍生物还具有拮抗原代皮层神经元胞内钙超载效应。结论：采用"Me better"策略构建的2-氨基噻唑-他克林衍生物,是一类多靶点作用的小分子。它们既能抑制胆碱酯酶,也可抑制Aβ1-42自聚集,并拮抗原代皮层神经元胞内钙超载。第二部分多靶点巯基他克林衍生物设计、合成与药理活性评价目的：伴随全球人口老龄化趋势,神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VD)严重影响着中老年人的身体健康。胆碱酯酶抑制药——他克林能适度改善痴呆患者的认知功能障碍,但长期服用具有肝脏毒性。巯基衍生物具有多重药理学活性,如调节海马突触可塑性、清除胞内自由基发挥细胞保护作用、治疗化学性肝损伤。考虑到巯基分子和他克林药理活性方面的协同效应,本课题拟采用"Me better"型分子构建策略,将他克林与含巯基基团进行融合,以期得到用于治疗AD效果更优的多靶点配体分子。方法：常规化学合成、波谱解析、体外胆碱酯酶抑制活性筛选、Sprague Dawley(SD)大鼠急性分离脑片海马区长时程增强(LTP)记录、细胞保护活性筛选实验、肝脏毒性评价。结果：胆碱酯酶抑制活性筛选实验发现,含巯基他克林衍生物基本保留了母体化合物他克林对胆碱酯酶的抑制活性,且对BuchE表现出了一定的选择性。酶动力学实验发现,含巯基他克林衍生物不仅能结合AchE的催化中心还能作用于酶的外周部位。急性分离脑片海马区LTP记录发现,50μM的巯基他克林衍生物增强海马LTP。细胞保护实验发现,浓度为1-30μM的巯基他克林衍生物具有细胞保护作用,能抑制H202诱导的SH-SY5Y细胞凋亡。肝脏毒性实验发现,他克林经巯基衍生化后,相对于母体化合物他克林肝脏毒性明显减低。结论：将他克林与巯基片段采用理性药物设计融合构建的巯基他克林衍生物,既克服了他克林的肝脏毒性,还是一个集增强胆碱能神经功能、促进海马LTP和神经保护于一体的多靶点药物分子。第三部分作用于AchE和PARP-1的双靶点配体分子设计探索目的：血管性痴呆(VD)是患病率第二位的老年期痴呆,约占全部痴呆患者总数的20%-30%。VD患者认知功能障碍与缺氧缺血所引起的胆碱能神经功能损伤密切相关。除了胆碱能神经功能损伤以外,神经细胞大而积凋亡是VD患者另一个重要的病理特征。缺氧缺血自由基超载造成的应激反应过度激活聚ADP核糖聚合酶-1(PARP-1),迅速耗竭NAD+和ATP,最终导致细胞凋亡坏死。抑制PARP-1的活性或表达可降低大脑缺血性损伤、保护神经细胞免受应激反应所引起的神经细胞凋亡,是目前比较公认的神经保护药物开发靶点之一。针对VD病理过程的多因素性、单一用药的局限性及联合用药在治疗学上的优越性,考虑到靶点AchE和PARP-1在治疗VD的协同效应,本课题拟寻找可同时作用于AchE和PARP-1的双靶点配体分子,以期用于VD的治疗。方法：分子模拟、虚拟筛选、类药性分析、常规化学合成、体外胆碱酯酶和聚ADP核糖聚合酶-1抑制活性筛选。结果：含有苄基哌嗪结构的氨基噻唑衍生物对AchE (IC50=0.337±0.052μM)和BuchE (IC50=1.7O±0.29μM)抑制活性优异。所设计的先导分子在1μM浓度时,对PARP-1具有一定的抑制活性。结论：采用药效团模型法构建的双靶点配体分子,部分实现了对AchE和PARP-1的双靶点抑制效应。