研究背景药品用于防病治病,其质量优劣关系到用药患者的生活质量乃至生命安危。因此严格把好产品质量关是制药部门的责任和义务。作为药品质量控制依据的质量标准对于严把药品质量关起着致关重要的作用。在药物的研发过程中需对所研药物质量进行系统、全面的研究,制订出科学、合理、可行的质量标准,并在后期试验生产过程中不断地修订和完善,以控制药物的质量,保证其在有效期内安全有效。质量标准主要由检测项目、分析方法和限度三方面内容组成。在全面、有针对性的质量研究基础上,药物的安全性和有效性,以及生产、流通、使用各个环节的影响应被充分的考虑,从而保证能够确定出控制产品质量的项目和限度,从而制订出合理、可行的、并能反映产品特征的和质量变化情况的质量标准,有效地控制产品批内批间质量的一致性及验证药物生产工艺的稳定性。在制定质量标准的过程中,可参照现行版《中华人民共和国药典》的常规要求确定,也可参考其他国家的药典规定。以试验或文献的依据初步确定分析方法,以“准确、灵敏、简便、快速”为确定方法的原则,对质量标准中所用的分析方法进行方法学验证,而且还要保证制定的分析方法有一定的适用性和重现性,同时还应考虑原料药和其制剂质量标准的关联性质量标准中既要设置通用性项目,又要设置针对产品自身特点的项目,从而保证当产品质量在生产储存运输过程中发生变化时,所制定的质量标准能灵敏地反映此药物质量的变化情况。为了建立更加完善的质量标准体系,以科学的方法确保产品质量可控,本课题将结合实际工作,展开针对硫辛酸缓释片和思立平胶囊这两种新药制剂的质量标准研究与制定工作。周围神经病变(DPN)是糖尿病病人最常见的慢性并发症之一,据我国的统计资料显示,糖尿病病人的DPN患病率达25%-60%。目前认为糖尿病神经病变的发病机制中,一个非常重要的环节是高血糖使组织细胞内的氧化应激水平过度升高,导致一系列细胞功能失调,包括血管内皮细胞和神经元的损伤。硫辛酸是一种具有生物活性的天然产物,被誉为“万能抗氧剂”。它能够清除自由基,再生抗氧化物质、减弱氧化应激、加快神经传导速度,修复神经缺陷,使神经肽Y、神经生长因子及P物质恢复正常,从而有效地缓解或消除了糖尿病的多发性神经病症状。综上所述,硫辛酸在糖尿病及其慢性并发症的治疗方面显示出了其独特的优越性,必定成为糖尿病药物治疗的关注热点!但是硫辛酸的半衰期仅约0.5h,国外已有硫辛酸缓释片的制剂,但国内制剂种类中除注射剂、胶囊、软胶囊、普通片剂,但未见其缓释制剂研制和报批相关文献与资料。由于现今SFDA批准市场化生产的硫辛酸剂型不能有效维持稳定的血药浓度,因此迫切需要去研究开发合适的口服剂型,以发挥其最大的疗效。由于糖尿病周围神经病为慢性疾病,病程较长,适宜使用缓释制剂。缓释片制备工艺日渐成熟,采用独特的缓释技术制备硫辛酸缓释片,使主药在体内缓慢释放,血药浓度平稳,半衰期延长,从而能够维持有效血药浓度时长,减少了用药的次数,使血药浓度比较平稳,避免硫辛酸在体内迅速释放而引起的血糖水平降得过低等引起副作用；同时机体内的氧自由基以及氧化应激状态是长久持续的,维持一种稳定而有效的血药浓度有利于达到治疗效果。由此可见,研制开发硫辛酸缓控释制剂制定出合理的质量标准具有重要科学意义。失眠症是指睡眠的始发和维持发生障碍,致使睡眠质量不能满足个体生理需要而明显影响患者白天活动的一种睡眠障碍综合征,以经常不能获得正常睡眠为特征的1类病证。其主要表现为睡眠时间、深度的不足以及不能消除疲劳、恢复体力与精力,轻者入睡困难,重至彻夜不眠。失眠症是临床常见病,其发病率约占人群20%-30%。失眠症常伴发抑郁,焦虑症状,也是引起抑郁症,焦虑症的高危因素。它虽不属于危重疾病,但常妨碍人们日常的工作、生活、学习和健康。目前,国内外治疗失眠的方法和药物很多,但仍未找到一种快捷、高效、无副作用的特效药物。镇静催眠的西药虽疗效肯定,但长期服用其毒副作用大,且易形成对该类药物的依赖和耐药性,易引起医源性疾病。因此,继续寻求安全、有效的治疗失眠症的药物和方法,有重要的临床意义。中医药通过调整人体脏腑气血的功能,常能明显改善睡眠状况,且不引起药物依赖,更不会引起医源性疾患,因而受到患者的欢迎。因此,研制中药治疗失眠症是非常必要的。思立平胶囊是我院在中医辨症基础上,对传统的几味中药进行遘选,用较先进的方法由海藻、灵芝、酸枣仁提取物经科学配伍制成胶囊剂,在临床上用于失眠的中药口服制剂。海藻消痰利水、软坚散结,灵芝补气安神,止咳平喘,扶正固本；酸枣仁养心补肝,宁心安神,敛汗,生津,诸药合用,共同发挥作用,具有改善睡眠、提高睡眠质量。目的1.论文中第一部分是硫辛酸缓释片的质量标准研究内容。本实验依据化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则,从提高其疗效及安全度,降低血浓峰谷现象,方便病人服药考虑,研究制订硫辛酸缓释片的质量控制标准,为制剂建立科学完善的质量控制方法,初步考察制剂的稳定性,为制剂的生产,储藏提供科学的依据。2.论文中第二部分是思立平胶囊的质量标准研究内容。本部分内容旨在确定思立平胶囊的质量标准,确保此制剂的质量和安全有效。方法1.本论文在前期试验的基础上,筛选出最佳处方,制备了硫辛酸缓释片。参照《中国药典》2010版第二部制剂通则中缓释片的有关规定和化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则以外观、有关物质、含量、释放度等为指标,用UV法、HPLC法等现代制剂分析技术,制定硫辛酸缓释片质量标准,并对其稳定性进行初步考察,分析可能影响硫辛酸缓释片,性状,含量,释放度的外界因素。2.思立平质量标准研究部分依据最新2010版《中国药典》一部、《保健食品注册管理办法(试行)》(局令第19号)的要求和国内相关的新药研究技术指导原则,结合质量研究工作及稳定性试验资料进行质量标准制订及相关的起草说明。其中性状外观、色泽,鉴别用显微鉴别(酸枣仁)和薄层鉴别(灵芝、酸枣仁)；采用UV法测定处方中多糖的含量。结果1.本品采用UV法和HPLC法均可鉴别硫辛酸缓释片中主药,辅料对两项鉴别均无干扰；有关物质的检查采用自身对照法,本品3批样品经HPLC自身对照法检查单个杂质峰面积小于对照溶液峰面积的1/5(0.2%),各杂质峰面积之和小于对照溶液峰面(1.0%)；建立了药物体外释放度测定方法,自制三批药品在12h时累计释放度均大于80%,溶出度均一性良好；建立了硫辛酸HPLC含量测定方法,测定本品3批样品中硫辛酸含量均符合规定；最佳处方通过释药过程的动力学拟合,知该药物释放机制为非Ficks扩散,即为扩散和溶蚀协同作用,释放。由于硫辛酸和辅料的理化性质影响,硫辛酸在室温条件下外观、含量、释放度无明显变化,稳定性良好；在高湿条件下外观吸水膨胀明显,含量有所下降；光照条件下,硫辛酸缓释片含量释放度都有所改变。2.建立了思立平胶囊质量标准草案。酸枣仁性状外观,色泽的显微鉴别方法简单准确；灵芝,酸枣仁的鉴别方法准确可靠,TLC鉴别斑点清晰,专属性强,阴性对照无干扰；处方中多糖的检测浓度在4.507～15.773μg/ml范围内与峰面积积分呈良好的线性关系(r=0.9999),平均回收率为101.8%,RSD=2.74%(n=6)。结论1.硫辛酸缓释片的处方合理,制备工艺简单,质量稳定,但要注意避光密封保存。质量控制方法简便,专属性,精密度和准确性均良好。2.建立了思立平胶囊质量标准,制定的方法简单、快捷、可靠、准确,可以作为思立平胶囊处方中药物有效成分的定性,定量的检测方法,所建标准可用于思立平胶囊的质量控制,为该药的进一步推广与应用提供了可靠的依据。3.本课题在质量研究和方法验证的基础上初步制订出了科学、合理、可行的质量标准,但各自的质量标准还不是十分完善,仍需不断地修订和补充。