蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)是胰岛素和瘦素信号传导通路的负性调节因子。小鼠PTP-1B基因敲除及反义核苷酸治疗实验表明PTP-1B是治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标。因此，采用小分子抑制PTP-1B酶可能成为治疗胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病以及肥胖症的新途径。为了寻找治疗Ⅱ型糖尿病的新型PTP-1B抑制剂，本文主要进行了以下工作：对已知PTP-1B抑制剂与酶复合物的晶体结构进行分析总结，归纳出其相互作用方式和抑制剂分子的药效团模型，根据药效团模型和类药性的要求，结合合成可行性，针对PTP-1B催化活性区域和变构位点设计了两种不同结合模式的以下9类目标化合物：利用不同合成路线共合成未见文献报道的目标化合物30个，均经~1HNMR和MS确认结构。另外在合成目标化合物过程中合成得到了一些关键中间体58个，其中31个化合物未见文献报道。对合成的部分目标化合物进行了基因重组PTP-1B酶活性抑制实验，结果显示：针对PTP-1B催化活性区域设计的化合物抑制活性都不理想，没有获得预期结果。而变构抑制剂中，化合物LDY-4-7、LDY-4-23和LDY-5-19的抑制活性较好，以此类化合物为先导物进行结构改造，期望获得高抑制活性的PTP-1B抑制剂。