随着社会经济的发展，人们生活方式的转变(主要是由于高能量摄入的增加和相对活动的消减等)及人口老龄化的加剧，糖尿病已经成为了排列于心脑血管疾病以及癌症之后的第3位威胁人类健康和生命的一种疾病。在糖尿病患者中，约有95％的为II型糖尿病患者。Ⅱ型糖尿病的发病率在全世界范围内呈现出逐年升高的趋势，特别是在发展中的国家增加速率更快(预计到2025年，可能增加170%)，出现流行势态。Ⅱ型糖尿病的症状表现为代谢紊乱，尤其是出现“三多一少”的症状，即尿量增多、饮食增加、饮水量增加、身体重量减轻。Ⅱ型糖尿病的发病机制主要为产生胰岛素抵抗。出现胰岛素的分泌缺陷而非能产生胰岛素的胰岛 B细胞的免疫性破坏。一般来说，胰岛素抵抗会先于胰岛素分泌障碍出现。所谓的胰岛素抵抗(IR)，就是指有机体对定量的胰岛素的生物学反应比正常浓度胰岛素的反应低的一种现象。　　目前治疗Ⅱ型糖尿病的药物主要是以唑烷二酮类药物为主，这类药物以过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-γ）为靶点，通过激活PPAR-γ，发挥对血糖血脂代谢调控作用。　　PPAR是一类由配体激活的细胞核转录因子，属于Ⅱ型核激素受体超家族成员，包含由不同基因编码的3种亚型(PPAR-α、PPAR-δ以及PPAR-γ)，能调节血糖和脂肪的储存和代谢，提高有机体对胰岛素（或者是胰岛素浓度）的敏感性，从而降低胰岛素抵抗。研究发现，PPAR-δ与PPAR-γ是治疗糖尿病药物作用的靶点，PPAR-α是治疗血脂药物的作用靶点。　　自从20世纪70年代以来，TZD类化合物开始作为新型的治疗Ⅱ型糖尿病类药物—胰岛素的增敏剂出现，取得了治疗糖尿病的药物史上跨时代的成就。但后期临床应用中发现，这类药物可导致一系列的副作用，如增加体重、水肿、水潴留、诱发和加重心功能不全，增加患者心脏病突发和心脏衰竭的风险，增加患膀胱癌的风险等。　　该类药物如此多的副作用是因为过渡激活PPARγ受体后诱导了宽泛的靶基因表达及多种信号通路的开启，使机体代谢紊乱。因此，开发高效低毒、适宜患者长期服用的选择性PPARγ部分激动剂是治疗Ⅱ型糖尿病急需解决的问题。本实验前期工作为：以盐酸盐酸匹格列酮作为阳性药，通过在细胞水平上建　　立的胰岛素抵抗模型以及荧光素酶报告基因筛选模型对一系列化合物进行筛选，初筛出化合物1636，该化合物对PPARγ的激活活性仅为阳性药盐酸匹格列酮(实验数据中简称PIOG)活性的30%，降糖作用与盐酸匹格列酮效果相当。免疫荧光实验结果表明1636能够促进PPARγ的入核；与PPARγ的LBD区共同孵育质谱测定结果表明该化合物与PPARγ-LBD有结合；对化合物影响细胞内的信号传导通路进行研究，化合物1636能够提高AKT、GSK-3β、GS的活性，表明化合物通过PI3K信号途径调节糖脂代谢；斑马鱼毒性实验表明，化合物1636对斑马鱼的胚胎的半数致死浓度以及半数致畸率浓度仅为盐酸匹格列酮的1/2。　　在前期实验的基础上，我们进行了PPARγ-LBD与1636化合物的共晶实验，结果表明，1636可以与PPARγ的活性位点相互作用；经胰岛素抵抗模型以及荧光素酶报告基因筛选模型对1636的R、S构象进行拆分后药效检测，结果表明1636R构象以及1636S构象与1636消旋体对胰岛素的改善作用以及对PPARγ的激活作用无明显差别。经Ⅱ型大鼠糖尿病模型药效学放大评价结果表明，1636在7.5mg/kg的给药剂量可以起到与盐酸匹格列酮以（简称PIOG）30mg/kg的给药量相一致的降糖效果；糖耐量实验表明，1636给药剂量为1.875mg/kg、3.75mg/kg、7.5mg/kg、15mg/kg的糖面积均小于盐酸匹格列酮；病理学检测结果显示，1636能够改善Wastar大鼠的脾脏、肾脏等器官的水肿，使大鼠血液中的胆固醇含量、甘油三酯含量、糖化血红蛋白含量以及低密度脂蛋白的含量下降，升高总蛋白、高密度脂蛋白的浓度；药代动力学结果显示，1636在0.5小时即可在体内达到最大浓度；急性毒性实验以及长毒实验结果表明，1636对大鼠的体重以及精神状态、各器官没有明显影响。　　总之，本研究通过多种筛选方法筛选出化合物1636具有部分激动PPARγ活性，改善胰岛素抵抗，调节糖脂代谢，起效剂量小、毒性低等特点。目前已经在进行公斤级的合成以及药物质量研究工作。1636有希望成为Ⅱ型糖尿病的一种新的预防和治疗药物。