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前列腺癌是欧美地区男性发病率最高的恶性肿瘤,在我国,随着生活习惯,饮食结构的改变已经年龄结构老龄化等,前列腺癌的发病率正以每年10%的速率逐年上升。雄激素受体信号通路在前列腺癌的发生发展中起着至关重要的作用,传统的的前列腺癌法案就是雄激素剥夺治疗(androgen deprition treatment, ADT),包括药物抗雄激素以及手术去势,就是以阻止雄激素结合到雄激素受体上的方式来抑制肿瘤的生长。这一方案至今仍是前列腺癌的主要治疗手段。然后,传统的抗雄治疗并不能完全的抑制前列腺癌的进程,大多数前列腺癌患者在经过ADT治疗之后都会以非激素依赖的方式复发。在前列腺癌中,雄激素受体(androgen receptor, AR)对于各种细胞死亡的方式的调节各不相同,因此对前列腺癌给予ADT治疗对各种细胞死亡的影响也不尽相同。本研究首先研究了AR在Entosis中的调节作用,其作用机制主要是通过Rho/ROCK通路来促进细胞的Entosis。本研究完善了AR对于前列腺癌细胞死亡的调节。至今为止,在前列腺癌中,共有五种细胞死亡的方式被报道,而ADT会促进前列腺癌细胞的凋亡、坏死和自噬,却减少了前列腺癌细胞的失巢性凋亡和侵入性死亡。前三者与前列腺癌细胞的生长相关,而后二者则与肿瘤细胞的侵袭相关。这就导致了ADT会抑制前列腺癌的生长,却增加了肿瘤的侵袭性。作为对AR在前列腺癌细胞生长调节的补充,进一步解释了AR在前列腺癌中的双重作用。在上述理论的基础上,通过进一步的研究,本课题发现ADT在去势条件下,ADT并不能抑制脂肪酸代谢的关键酶FASN和肿瘤干／祖细胞,揭示了为什么ADT对于去势抵抗性前列腺癌效果不佳,且导致肿瘤更加具有侵袭性。再进一步,本研究提供了一种新型的抗前列腺癌药物ASC-J9。通过对比研究发现,这一药物比传统ADT(如Casodex和MDV3100)更加具有优势。首先,ASC-J9可以在激素依赖期的前列腺癌中通过AR通路(ASC-J9-AR-SREBP1-FASN)来抑制肿瘤进展,且效果比传统ADT更强；其次,在去势抵抗期的前列腺癌中(或在AR表达阴性的前列腺组织中),ASC-J9可以通过非AR通路(ASC-J9-PI3K/AKT-SREBP1-FASN)来抑制肿瘤进展；最后,ASC-J9可以通过抑制肿瘤干／祖细胞来从更深的层次抑制肿瘤的进展。ASC-J9的这些优势使其对前列腺癌具有比当前ADT药物更好的治疗效果,是一种可能的下一代抗前列腺癌药物治疗的选择。