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目的:吸烟是导致全球人口死亡和残疾的主要可预防因素。吸烟显著增加了普通人群和2型糖尿病患者患心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）的风险。同时,CVD还是糖尿病患者死亡的最常见原因。因此,评估吸烟和糖尿病与CVD事件的交互作用,对于制定精确的临床防治措施和公共卫生策略,从而减轻糖尿病患者CVD负担至关重要。目前为止,吸烟是否会改变糖尿病和其他心血管危险因素管理与CVD事件之间的关系,以及吸烟相关的CVD风险在糖尿病患者和非糖尿病人群之间是否存在差异仍然未知。本研究旨在探讨吸烟、糖尿病和其他危险因素管理与CVD事件之间的交互作用和关系。吸烟和糖尿病关系密切,仅被动吸烟就会导致糖尿病的发病率增加,并且存在剂量-反应关系。胰岛β细胞的主要功能是分泌胰岛素,胰岛素的主要功能是降低血糖,一旦胰岛β细胞受损,导致其分泌功能减弱,则容易诱发高血糖,而慢性高血糖是糖尿病的主要特征。临床研究发现吸烟会损伤胰岛β细胞,因此,挖掘吸烟导致胰岛β细胞损伤的具体机制,对于糖尿病后续的临床防治尤为重要。迄今为止,吸烟损伤胰岛β细胞功能的内在机制尚不明确。本研究的第一部分旨在讨论吸烟和糖尿病与CVD事件的交互作用和关系。在此基础上,第二部分旨在探讨吸烟通过SIRT3调控PDHA1去乙酰化介导胰岛β细胞焦亡的机制。方法:第一部分的研究对象来自中国心脏代谢疾病及肿瘤队列研究。基线调查于2011年至2012年进行,研究采用整群抽样的方法,纳入了中国不同地区的20个社区40岁及以上的男性和女性共193,846例,以代表一般人群。随访调查于2014年至2016年进行,所有研究对象被邀参加当面随访,共170,240例完成随访。基线调查及随访调查的研究对象均完成了问卷调查、体格检查、血压测量以及血样采集,随访时收集了研究对象在研究期间住院或急诊的就诊情况。本研究包括126,181例研究对象,他们具备吸烟、糖尿病和协变量的完整基线数据,基线调查时无CVD,并且完成了后续心血管事件的随访调查。第二部分的研究选取香烟烟雾提取物（cigarette smoke extract,CSE）构建胰岛β细胞CSE模型,实时荧光定量检测SIRT3、caspase-1、IL-18的m RNA表达变化。构建过表达SIRT3慢病毒载体及其空载,分别转染胰岛β细胞,添加去乙酰酶抑制剂（SIRT-IN-3）抑制SIRT3的表达及活性。过表达SIRT3慢病毒转染胰岛β细胞24h后,免疫印迹试验检测SIRT3、PDHA1、NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18的蛋白表达水平;乳酸试剂盒检测细胞内乳酸含量;流式细胞仪检测细胞周期变化;免疫荧光法检测GSDMD的表达;免疫沉淀实验检测PDHA1乙酰化水平;透射电镜观察胰岛β细胞焦亡变化。结果:1、吸烟和糖尿病与CVD事件的交互作用研究研究对象包括19,397例现在吸烟者（15.4%）,6,049例曾吸烟者（4.8%）和100,735例从不吸烟者（79.8%）。平均年龄范围从55.8（8.6）岁到60.7（9.1）岁。与从不吸烟者相比,重度吸烟的糖尿病患者（HR,1.45;95%CI,1.17-1.78）比非糖尿病者（HR,1.20;95%CI,1.01-1.42;交互作用P=0.006）表现出更大的CVD事件风险。与非糖尿病者相比,从不吸烟且控制了5个及以上其他心血管危险因素的糖尿病患者没有表现出显著的CVD风险（HR,0.93;95%CI,0.71-1.22）。其他心血管危险因素管理对成年糖尿病患者CVD事件的获益因现在吸烟（HR,1.28;95%CI,0.77-2.14）或曾吸烟（HR,1.22;95%CI,0.66-2.28）而显著减弱。2、CSE通过SIRT3调控PDHA1去乙酰化介导胰岛β细胞焦亡的机制研究成功构建胰岛β细胞CSE模型,在胰岛β细胞CSE模型中SIRT3的m RNA表达水平下调（P＜0.05）;caspase-1的m RNA表达水平上调（P＜0.05）;IL-18的m RNA表达水平上调（P＞0.05）。SIRT3及PDHA1的表达在蛋白水平出现下调（P＜0.05）;NLRP3、caspase-1、IL-1β和IL-18的表达在蛋白水平出现上调（P＜0.05）。此外,胰岛β细胞CSE模型内乳酸发生集聚,含量上升（P＜0.001）。GSDMD高表达,透射电镜观察发现细胞内出现焦亡小体。免疫沉淀实验发现PDHA1蛋白的乙酰化水平上升（P＜0.01）。结论:1、吸烟和糖尿病在心血管事件风险增加方面相互作用,并且其他危险因素管理对糖尿病患者CVD事件的获益因现在吸烟或曾吸烟而显著减弱。2、吸烟导致胰岛β细胞中SIRT3表达受抑制,受抑制的SIRT3减弱下游PDHA1的去乙酰化水平并下调其表达,PDHA1的下调会进一步导致乳酸集聚及NLRP3表达的上调,从而引发胰岛β细胞焦亡,最终可能导致糖尿病的发生。