论文部分内容阅读
现今恶性肿瘤严重威胁着人类身体健康,而化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段。但是近年来,药物的毒副作用和耐药现象的出现阻碍了化疗在临床中的应用。因此,开发新型化疗药物及增敏剂,提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性或寻找新的用药策略刻不容缓。而硒是人体生命必需的微量元素之一,具有广泛的生物学功能,在人体各个新陈代谢途径中发挥着重要作用。近年研究表明,含硒化合物在治疗恶性肿瘤中所起的重要作用已经被大量的流行病学、临床学研究的结果所验证。其中,一些化合物不仅具有良好的抗肿瘤活性,还能够协同多种临床化疗药物以提高其对肿瘤的敏感性从而减少耐药现象的出现。所以基于硒化合物高效低毒且生物利用度高的特点,含硒化合物药物的开发已成为一个热点。本论文首先探讨了七个有机硒化合物即新联苯并硒二唑对膀胱癌细胞的抗肿瘤效果及作用机理,并检测了具有代表性的化合物对癌细胞的转移的抑制效果。同时,根据有机硒独特的协同增敏的特点,将硒化合物与金属离子结合形成含硒金属配合物（FeSe）,我们不仅检测了它的体外、体内抗肿瘤活性,而且通过对构效关系的分析阐述了其协同增敏化疗药物（TRAIL）的效果及对其抗肿瘤分子机制进行了分析,最后,我们研究了具有较低毒副作用的纳米硒GP-SeNPs联合放射性粒子125I的体外抗肿瘤活性及作用机理。具体研究结果如下:1.本章对新联苯并硒二唑衍生物抑制膀胱癌细胞的生长、转移及其抗肿瘤机制的研究,结果表明:新联苯并硒二唑衍生物具有良好的抗肿瘤活性,其选择性及稳定性都较好,对膀胱癌细胞的转移也有显著的抑制作用。进一步机制研究发现该化合物能够通过胞吞以及溶酶体的形成进入肿瘤细胞,引起活性氧ROS在胞内的累积,活化了caspase继而引起激酶AKT,ERK和JNK的表达水平的改变,即抑制AKT,ERK的磷酸化并活化JNK,p53,同时也激活MAPKs,最终诱导了癌细胞的凋亡。2.本章研究了含硒铁配合物（FeSe）在细胞和动物水平的抗肿瘤活性,及其与化疗药物TRAIL联合使用作为化疗增敏剂的效果,并通过对构效关系的分析和抗肿瘤分子机制的阐述揭示引入含硒配体对金属配合物的抗肿瘤活性的影响。结果显示:含硒铁配合物FeSe不仅能更好的抑制肿瘤细胞,还能更好的抑制肿瘤多细胞球（MCTSs）的大小及具有较好的穿透肿瘤球能力,除此之外还可以更好的抑制肿瘤细胞HeLa的转移;能更好的协同增加TRAIL诱导肿瘤细胞的凋亡。而机制研究表明联合处理通过介导ROS在胞内的积累而激活了caspase,从而调节MAPKs,AKT的表达,以及DNA损伤介导的p53磷酸化,进而调控Bcl-2家族蛋白表达量的变化,死亡受体通路相关蛋白表达含量也发生改变,最终增强TRAIL诱导的细胞凋亡。此外利用MR进行体内初步研究表明含硒铁配合物FeSe能降低实体瘤的活性。3.本章探究了功能化的纳米硒GP-SeNPs s与放射性粒子125I共作用体外抗肿瘤的活性。结果表明功能化的纳米硒GP-SeNPs联合放射性粒子125I通过诱导细胞凋亡和G2/M期阻滞的方式抑制HeLa细胞的生长。而进一步分子机制研究表明功能化的纳米硒GP-SeNPs联合放射性粒子125I通过介导细胞内活性氧的累积引起caspase家族蛋白的活化从而引起的DNA的损伤诱导细胞凋亡。综上所述,本论文综合运用多种生物学方法对不同形态的硒的抗肿瘤活性研究,利用用药新策略提高其抗肿瘤效果并深入阐述了其作用机制。而研究结果预示了含硒化合物在化疗中的潜在应用价值。该文不仅拓宽了新型药物的设计思路,还探讨出用药新策略,该研究为含硒化合物更深一步走进临床治疗领域提供了科学依据。