PPARγ、ERRα在子宫内膜癌组织中的表达及相互关系的研究

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目的:检测过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorsγ,PPARγ)及雌激素相关受体α(estrogen related receptorα,ERRα)的mRNA和蛋白在同批子宫内膜癌和正常子宫内膜组织中的表达情况。探究PPARγ、ERRα与子宫内膜癌发生及临床预后的相关性。并探索PPARγ与ERRα之间的关系。本研究的重点是探究PPARγ和ERRα在子宫内膜癌中表达的相关性及探究联合PPARγ和ERRα在子宫内膜癌的诊断及预后判断中的作用。实验方法:收集2011.9-2017.9于福建省妇幼保健院收治的经手术病理证实为子宫内膜癌的组织标本77例作为病例研究组,并收集同期因其他良性妇科疾病行分段诊刮或内膜活检,病理证实为正常内膜的组织标本39例作为对照组,收集患者的年龄、孕产次、血清生化指标、血清肿瘤学指标、术后病理、术前化疗、放疗、激素治疗等临床信息,并随访患者的预后情况。通过Q-PCR检测组织中PPARγ及ERRαmRNA的表达情况,通过免疫组化检测组织中PPARγ及ERRα蛋白的表达情况。通过Spearman等级相关分析分析PPARγ与ERRα表达之间的相关性。通过Sting蛋白互作探究PPARγ与ERRα相互作用的情况,基于CistromeMap数据库预测PPARγ及ERRα共同的靶基因。通过Go富集分析PPARγ与ERRα共同的靶基因参与的生物学功能,Kegg富集分析探究PPARγ与ERRα可能参与的通路。实验结果:1.与正常子宫内膜相比,子宫内膜癌PPARγmRNA的表达为(0.3128±0.0904),P=0.001。PPARγmRNA在各分期之间中差异没有统计学意义,然而免疫组化结果显示Ⅱ-Ⅳ子宫内膜癌比Ⅰ期子宫内膜癌PPARγ阳性率更低。与正常子宫内膜相比ERRαmRNA的表达为(5.3710±2.1330),P<0.001。ERRα免疫组化结果显示ERRα蛋白在子宫内膜癌组织中的表达高于正常内膜组织(F=23.427,P<0.001)。ERRα在各肿瘤分期之间的表达中没有差异。2.PPARγmRNA的表达与子宫内膜癌的分化程度无明显相关,然而免疫组化结果显示子宫内膜癌分化程度越高PPARγ的阳性率越高(P=0.014)。ERRαmRNA的表达与子宫内膜癌的分化程度无明显相关,与免疫组化结果一致。3.与Ⅰ型子宫内膜癌相比,Ⅱ型子宫内膜癌PPARγmRNA的表达为(0.3534±0.0745),P=0.014,与免疫组化结果一致。PPARγ在ER及PR阳性的子宫内膜癌中高表达。ERRα在Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌中的表达无明显差异,然而ERRαmRNA在ER、PR表达阳性的子宫内膜癌中高表达。4.PPARγ的表达与ERRα的表达呈负相关。PPARγ/ERRα的比值通过ROC曲线分析,当PPARγ/ERRα等于1.86时,AUC5=0.915,Youden指数为0.6633,敏感性74.03%,特异性92.31%。PPARγ/ERRα≤1.86发生子宫内膜癌的概率更高。通过logistic回归分析发现PPARγ/ERRα<1.86人群相对于PPARγ/ERRα≥1.86人群,发生内膜癌的风险降高(OR=33.024,95%CI:2.794-390.32),P=0.006。PPARγ免疫组化阳性相比PPARγ免疫组化阴性患者发生子宫内膜癌的风险低(OR=0.044,95%CI:0.003-0.582),ERRα免疫组化阳性相比ERRα免疫组化阴性患者发生子宫内膜癌的风险高(OR=7.441,95%CI:1.331-41.61)。5.PPARγ阴性患者无病生存率低于PPARγ阳性患者,P=0.001,ERRα阳性患者无病生存率与ERRα阴性子宫内膜癌患者的无病生存率未见明显差异。PPARγ阴性ERRα阳性患者无病生存率显著低于PPARγ阳性ERRα阳性及PPARγ阳性ERRα阴性的患者,P=0.005。结论:PPARγ在子宫内膜癌中的表达低于正常子宫内膜。ERRα在子宫内膜癌中的表达明显高于正常内膜组织。PPARγ和ERRα在子宫内膜癌中的表达呈负相关。PPARγ/ERRα可能是子宫内膜癌诊断的一个敏感性指标。联合PPARγ激动剂及ERRα抑制剂有望成为为子宫内膜癌的治疗的有效途径。
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