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血管重构是高血压病及其并发症的病理生理学基础，炎症在血管重构中发挥重要的作用。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是强烈的促炎症因子，参与高血压的发生、发展过程。泛素羧基末端水解酶L1（Ubiquitin carboxyl terminal hydrolase L1,UCH-L1）是去泛素化酶家族中重要的一员，最新研究表明，UCH-L1通过激活炎症信号通路参与心肌肥厚、房颤等心血管疾病的发生，但在高血压血管重构和功能障碍中的作用仍不清楚。
目的：
探讨泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）在高血压血管重构和功能障碍中的作用及机制。明确泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）可否作为有效控制高血压的新靶点。
方法：
1．动物模型建立：采用8-10周龄UCH-L1基因敲除小鼠、骨髓移植嵌合体小鼠及UCH-L1特异性抑制剂LDN处理的C57BL/6J小鼠，通过微量缓释泵灌注AngⅡ(490ng/kg/min)14天构或DOCA-盐处理21天构建小鼠高血压模型。
2．动脉血压测定：采用植入式遥测法或鼠尾套管血压仪测量小鼠动脉收缩压和舒张压。
3．组织病理和细胞分析：应用H&E染色观察血管组织间质炎性细胞的浸润情况。Masson三色染色（Masson‘s trichrome stain）检测血管组织纤维化的情况。免疫组织化学染色观察巨噬细胞浸润的情况。流式细胞技术分析组织中免疫炎症细胞的数量。
4．基因表达水平分析：采用实时定量PCR检测血管纤维化和炎症相关基因的表达水平。
5．血管舒缩功能评估：将小鼠离体胸主动脉切成4mm节段，放置在血管张力传感器上。应用去甲肾上腺素刺激，以检测主动脉环内皮收缩功能，记录血管对浓度依次递增的乙酰胆碱和硝普钠的舒张功能。
6．分析方法：结果用均数±标准误（Mean±SEM）表示。若实验数据符合正态分布，则使用t检验来确定两组之间的显著性差异。若实验数据不呈现正态分布，则使用MannWhitney检验。采用方差分析对三组以上数据进行分析。
结果：
1．AngⅡ处理14天后，血管组织中UCH-L1的表达比对照组明显增高。
2．AngⅡ处理野生型小鼠14天后，动脉血压明显升高、血管纤维化程度增加，炎症反应增强，表现为血管组织巨噬细胞的浸润增加、促炎细胞因子（IL-1?、IL-6和TNF-?）表达升高、氧化应激反应增强（表现为DHE荧光强度和NADPH氧化酶NOX1、NOX2和NOX4表达水平均增高）以及血管内皮舒缩功能障碍；相反，这些病理改变和功能异常在UCH-L1基因敲除小鼠均得到明显改善。
3．UCH-L1特异性抑制剂LDN显著抑制AngⅡ诱导的高血压、管壁厚度、纤维化、炎症反应及氧化应激。
4．与野生型小鼠相比，敲低UCH-L1可以显著降低DOCA-盐处理诱导的动脉血压升高、血管纤维化，促炎细胞因子表达增加、氧化应激反应增强。
5．与野生型小鼠骨髓细胞移植到野生型小鼠组比较，UCH-L1敲除小鼠的骨髓细胞移植到野生型小鼠组的动脉血压升高、血管纤维化、炎症反应、氧化应激以及血管功能障碍也明显减轻。
结论：
本研究证明，UCH-L1在AngⅡ或DOCA-盐刺激高血压的血管重构中发挥重要作用，其主要机制是在实验条件下血管组织中UCH-L1表达水平升高，招募并激活大量骨髓来源的巨噬细胞到血管周围，释放大量炎症因子，引起管壁增厚、纤维化、炎症反应和氧化应激，导致血管重构和功能障碍。因此，抑制UCH-L1活性可以作为干预高血压血管重构发生的一个新的潜在靶点。
目的：
探讨泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）在高血压血管重构和功能障碍中的作用及机制。明确泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）可否作为有效控制高血压的新靶点。
方法：
1．动物模型建立：采用8-10周龄UCH-L1基因敲除小鼠、骨髓移植嵌合体小鼠及UCH-L1特异性抑制剂LDN处理的C57BL/6J小鼠，通过微量缓释泵灌注AngⅡ(490ng/kg/min)14天构或DOCA-盐处理21天构建小鼠高血压模型。
2．动脉血压测定：采用植入式遥测法或鼠尾套管血压仪测量小鼠动脉收缩压和舒张压。
3．组织病理和细胞分析：应用H&E染色观察血管组织间质炎性细胞的浸润情况。Masson三色染色（Masson‘s trichrome stain）检测血管组织纤维化的情况。免疫组织化学染色观察巨噬细胞浸润的情况。流式细胞技术分析组织中免疫炎症细胞的数量。
4．基因表达水平分析：采用实时定量PCR检测血管纤维化和炎症相关基因的表达水平。
5．血管舒缩功能评估：将小鼠离体胸主动脉切成4mm节段，放置在血管张力传感器上。应用去甲肾上腺素刺激，以检测主动脉环内皮收缩功能，记录血管对浓度依次递增的乙酰胆碱和硝普钠的舒张功能。
6．分析方法：结果用均数±标准误（Mean±SEM）表示。若实验数据符合正态分布，则使用t检验来确定两组之间的显著性差异。若实验数据不呈现正态分布，则使用MannWhitney检验。采用方差分析对三组以上数据进行分析。
结果：
1．AngⅡ处理14天后，血管组织中UCH-L1的表达比对照组明显增高。
2．AngⅡ处理野生型小鼠14天后，动脉血压明显升高、血管纤维化程度增加，炎症反应增强，表现为血管组织巨噬细胞的浸润增加、促炎细胞因子（IL-1?、IL-6和TNF-?）表达升高、氧化应激反应增强（表现为DHE荧光强度和NADPH氧化酶NOX1、NOX2和NOX4表达水平均增高）以及血管内皮舒缩功能障碍；相反，这些病理改变和功能异常在UCH-L1基因敲除小鼠均得到明显改善。
3．UCH-L1特异性抑制剂LDN显著抑制AngⅡ诱导的高血压、管壁厚度、纤维化、炎症反应及氧化应激。
4．与野生型小鼠相比，敲低UCH-L1可以显著降低DOCA-盐处理诱导的动脉血压升高、血管纤维化，促炎细胞因子表达增加、氧化应激反应增强。
5．与野生型小鼠骨髓细胞移植到野生型小鼠组比较，UCH-L1敲除小鼠的骨髓细胞移植到野生型小鼠组的动脉血压升高、血管纤维化、炎症反应、氧化应激以及血管功能障碍也明显减轻。
结论：
本研究证明，UCH-L1在AngⅡ或DOCA-盐刺激高血压的血管重构中发挥重要作用，其主要机制是在实验条件下血管组织中UCH-L1表达水平升高，招募并激活大量骨髓来源的巨噬细胞到血管周围，释放大量炎症因子，引起管壁增厚、纤维化、炎症反应和氧化应激，导致血管重构和功能障碍。因此，抑制UCH-L1活性可以作为干预高血压血管重构发生的一个新的潜在靶点。