目的研究对拉米夫定原发性无应答的慢性乙型肝炎的发生、发展、影响因素及耐药后的治疗。方法对202例拉米夫定治疗一年以上的慢性乙型肝炎患者产生耐药的影响因素进行分析,根据原发性无应答者有无YMDD变异分为变异组（A组）及无变异组（B组）,使用拉米夫定加（或不加）阿德福韦酯治疗,观察疗效并监测变异株的演变。结果202例慢性乙型肝炎患者中发生原发性无应答46例（22.8%）。HBeAg阳性与HBeAg阴性者比较,发生原发性无应答有非常显著的差异（p=0.0019）。46例原发性无应答患者中检出YMDD变异23例。早期病毒学应答（治疗前12周）HBV-DNA下降≤3log₁₀者与下降3log₁₀有显著差异（P=0.0000）。治疗前基线HBV-DNA水平对发生原发性无应答影响较小（P＞0.05）。基线ALT越低,越易发生原发性无应答（P=0.0213）。不同基因型之间无明显差异（P=0.2483）。有YMDD变异的无应答者与无变异者在接受拉米夫定+阿德福韦酯治疗后,HBV-DNA阴转率有显著差异（P=0.0228）。结论LAM治疗慢性乙肝是否产生原发性无应答与HBeAg阳性、YMDD变异、治疗前12周HBV-DNA下降幅度、治疗前ALT水平相关。与治疗前基线HBV-DNA水平及基因型无明显相关性。LAM+ADV治疗对伴有YMDD变异的原发性无应答者明显优于无YMDD变异的无应答者。