背景:目前,非酒精性脂肪肝病发病机制被认为是由于肝脏脂肪的过度堆积而引起肝脏内发生氧化应激、炎症等反应造成的肝脏损伤。肝脏脂肪的过度堆积与脂肪的生成和代谢有关,因此大多数治疗NAFLD的药物都是以降低体内或者肝脏内脂肪含量为主,而由脂肪过度堆积至氧化应激、炎症的反应以及肝脏损伤的过程中机制尚不清楚。体内的脂肪代谢主要是在肝脏,脂肪在肝脏过度及累计会导致线粒体过度b-氧化和产生电子传输链酶活性,从而增加了更多的活性氧（ROS）并损害了线粒体功能;线粒体功能损伤会进一步促进非酒精性脂肪肝的发展和恶化。线粒体分裂和融合在维持功能性线粒体中起着关键作用。磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶（AMPK）是调节线粒体质量控制的关键分子;AMPK激活后会使线粒体伸长/融合并增殖,从而维持和产生健康线粒体,并使线粒体产生更多的ATP和减少ROS的产生。同时,AMPK通过两种途径激活细胞自噬:自身磷酸化和抑制mTOR。自噬可以调节线粒体的分裂和融合维持线粒体的功能和质量,同时还可以调节脂质代谢,改善胰岛素抵抗和降低氧化应激,还可以通过减轻肝细胞损伤来保护肝细胞。载脂蛋白E（ApoE）是脂蛋白和调节血浆脂蛋白和胆固醇浓度的重要组成部分,大约75%的ApoE在肝脏实质细胞中合成。ApoE能够抑制炎症的发生和抗氧化的特性;在星形胶质细胞中,不同的ApoE亚型对自噬水平的影响不同。ApoE敲除导致血脂异常、动脉粥样硬化和其他代谢综合征。与野生型（WT）小鼠相比,ApoE基因敲除(ApoE^-/-)小鼠表现出自发性炎症和高胆固醇水平;高脂饮食喂养的ApoE^-/-小鼠是可以加速形成非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。ApoE^-/-小鼠肝脏从脂肪累积至炎症氧化应激和肝损伤的发生过程中机制未见报道,ApoE的与NAFLD中的炎症氧化应激和肝损伤是否有关也未见报道。目的:本研究通过高脂饮食诱导ApoE^-/-小鼠形成NAFLD,探究肝脏从脂肪累积至炎症氧化应激和肝损伤的发生过程中AMPK/mTOR通路和自噬水平及线粒体功能的变化,探讨ApoE与NAFLD发生的联系。方法:8周龄WT小鼠和ApoE^-/-小鼠分别随机分为正常饮食组和高脂饮食组,饲养8周。给药组,ApoE^-/-小鼠给予高脂饮食饲养,500mg/g AICAR腹腔注射每周3次;ApoE^-/-小鼠给予高脂饮食饲养,1mg/kg Rapamycin腹腔注射每2天1次。采用试剂盒检测血清中AST、ALT、脂质水平和肝脏中脂质及ATP水平;采用H&E、Masson、油红染色和透射电镜检测小鼠肝脏病理学改变;免疫组化、免疫荧光、western blot检测肝脏相关蛋白水平。结果:1、16周龄ApoE^-/-小鼠肝脏仅发生了脂质的累积,未发生明显的脂肪变性和肝损伤,线粒体功能、AMPK/mTOR通路、自噬水平、炎症和氧化应激的无明显改变;2、观察8周龄ApoE^-/-小鼠给予8周高脂饮食后,ApoE^-/-小鼠肝脏出现了严重的脂肪累积和脂肪变性,并出现了轻微的纤维化;小鼠肝脏线粒体功能明显下调、AMPK/mTOR通路被抑制、自噬水平显著降低、炎症和氧化应激明显升高;3、给予AMPK激动剂和自噬激动剂后,ApoE^-/-小鼠肝脏病变明显改善;小鼠肝脏线粒体功能改善、AMPK/mTOR通路水平上调、自噬水平显著上升、炎症和氧化应激明显降低。结论:ApoE敲除后,肝脏AMPK/mTOR通路受到抑制,自噬水平降低,肝脏线粒体功能受损,最终导致NAFLD,因此ApoE可能通过调节AMPK/mTOR通路增强自噬水平改善肝脏线粒体功能来抑制非酒精性脂肪肝的发展。