【摘 要】
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流感是由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道疾病,且流感病毒抗原易发生变异,传染性强,流感发病率高,极易发生世界性大流行,是一个全球关注的重要公共卫生问题。神经氨酸酶（NA）是流感病毒被膜上的一种糖蛋白,其活性位点高度保守,是抗流感病毒药物开发的重要靶点。本论文首先从文献中收集选取了十个抑制活性较高并具有结构差异的化合物,以此来构建药效团模型。根据化合物在药效团模型中所占据的药效特征设计合成了一系列新型
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流感是由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道疾病,且流感病毒抗原易发生变异,传染性强,流感发病率高,极易发生世界性大流行,是一个全球关注的重要公共卫生问题。神经氨酸酶（NA）是流感病毒被膜上的一种糖蛋白,其活性位点高度保守,是抗流感病毒药物开发的重要靶点。本论文首先从文献中收集选取了十个抑制活性较高并具有结构差异的化合物,以此来构建药效团模型。根据化合物在药效团模型中所占据的药效特征设计合成了一系列新型1,3,4-恶二唑类NA抑制剂,并进行了生物活性测试。体外活性测试结果表明,化合物6d具有最佳的抑制活性(IC50=0.027μM),优于阳性对照OSC(IC50=0.082μM)。分子对接分析表明,化合物6d的良好抑制活性可能归因于其1,3,4-恶二唑杂环可与蛋白底物S1位点的三个关键精氨酸残基Arg118、Arg292和Arg 371相互作用,此作用力与OSC的C-1位羧酸与底物蛋白的结合模式相似;且化合物6d的取代苯乙胺环可伸入到150-空腔,与该空腔中Asp151和Arg156残基形成氢键,与Val149和Lys150残基形成疏水相互作用。分子动力学模拟研究显示,结合能越低的化合物往往具有更好的抑制生物活性。通过MM/PBSA法预测化合物在6d的结合自由能为-25.22kcal.mol-1,显著低于OSC的结合自由能(-9.38 kcal.mol-1),分子动力学模拟的理论计算结果与实验结果吻合较好。本论文的理论和实验结果可为抗流感新药的开发提供参考。
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