目的:　　肿瘤的发生是一个多步骤、多阶段的复杂过程，严重危害了人类生命健康，近年来肿瘤发病率逐渐上升，寻找治疗有效的抗肿瘤药物迫在眉睫。研究表明，肿瘤的产生与DNA甲基化异常紧密相关。以DNA甲基化转移酶(DNA methyltransferases，DNMT)为靶点的抗肿瘤药物研究是当前的热门领域。　　课题组前期基于DNMT1复合物晶体，利用药物设计手段开展了DNMT1抑制剂虚拟筛选，发现了两类含咔唑母核结构的小分子抑制剂，并测定了其抗肿瘤等生物活性，在此基础上，本文继续在咔唑骨架3位或者3，6位引入溴元素，同时改变母核侧链，以获得一系列咔唑类小分子DNMT抑制剂，同时筛选高活性抗肿瘤化合物。　　方法:　　1、咔唑类小分子化合物的设计及合成　　本文以咔唑为原料，经由溴化、N-烷基化等步骤，合成关键中间体3-溴-9-（环氧丙烷-2-甲基）-9H-咔唑和3，6-二溴-9-（环氧丙烷-2-甲基）-9H-咔唑，之后与一系列胺合成两个系列43个单分子咔唑和1个双分子咔唑衍生物。目标化合物结构经熔点、薄层色谱、LC-MS、1H-NMR、13C-NMR确证。　　2、咔唑类小分子化合物体外活性研究　　2.1采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定了合成的44个化合物对DNMT1的抑制率。　　2.2通过MTT法检测目标化合物的抗肿瘤活性。该方法以HCT116、MNK-45和A549为测试细胞株，分别以吉西他滨、紫杉醇、顺铂为阳性药物，得到化合物对细胞增殖的半数抑制浓度，评价化合物的抗肿瘤活性。　　2.3采用HCT116细胞株，流式细胞术PI染色检测化合物2、12对肿瘤细胞周期的影响，AnnexinⅤ-FITC/PI双染检测化合物2、12、42是否造成肿瘤细胞的早期凋亡。　　结果:　　1、本课题共合成44个咔唑类小分子化合物。　　2、化合物1、2、12、13、24、25、26、30、31、34、35、37、41、42对DNMT1催化活性有不同程度的抑制作用，并呈一定的剂量依赖，其中化合物2、12、25、26、41、42半数抑制率IC50分别为10、9.6、16、2.7、14、1.2μM。MTT实验分析表明:1）绝大部分化合物能不同程度的抑制三种肿瘤细胞增殖，且对三种细胞增殖的影响与药物作用浓度呈线性相关，其中对HCT116、MNK-45细胞增殖的抑制作用呈时间依赖性，其中以化合物2抑制作用最好，该化合物与HCT116、MNK-45、A549作用24h的IC50分别为4.12±0.22、5.53±0.20、2.68±0.08μ M;2）化合物2、12能够诱导HCT116细胞周期的G1期阻滞，并呈剂量依赖性;3）化合物2、12、42能诱导HCT116细胞凋亡，并跟随浓度的增大，调亡细胞明显增加。　　结论:　　本文合成了44个含咔唑母核结构的小分子化合物，并对它们进行了结构表征。通过酶活抑制实验和体外抗肿瘤活性筛选实验发现化合物2、12、42不仅对DNMT1有一定的抑制活性，而且对三种肿瘤细胞均有较强抑制作用，以上结果为进一步的抗肿瘤药物研究提供参考价值。