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β-淀粉样蛋白(amyloid beta protein,Aβ)的错误折叠机制对阿茨海默症的病理研究至关重要。疏水侧链作为维系蛋白质二、三、四级结构必不可少的因素,在误折叠过程中可能扮演着重要角色。本文主要致力于搭建多种疏水核心片段纤维模型,系统的对Aβ42片段上主要疏水片层的自组装过程,形成的纤维结构进行系统研究,揭示不同疏水片层中的疏水侧链在β淀粉样蛋白聚集过程中所起的作用。本文主要研究内容如下:1、对水相中四种二肽分子(甘氨酸二肽、丙氨酸二肽、缬氨酸二肽、叠氮基-丙氨酸二肽)进行副本交换动力学研究,考查了含有不同侧链的模型二肽分子的构象布居特征。在丙氨酸二肽侧链上引入叠氮基,实现水相中的分子动态结构监测并探究叠氮基对二级结构的影响。对Aβ37-42肽链进行叠氮基修饰,实现在特定位点探索叠氮基对其构象分布的影响。研究结果为揭示小分子红外探针叠氮基-N3影响蛋白质动态结构变化的因素。2、以核心疏水中心Aβ16-21、Aβ29-34、Aβ37-42片段为主要研究对象,搭建不同堆积形式的初始模型,在水相中进行经典分子动力学模拟,获取多肽纳米片层在水溶剂中自组装为纤维的全原子运动轨迹。通过二级结构定义、结合自由能计算,拉氏构象图构象统计等手段,系统地考察了核心疏水片段自组装为短肽纤维的动态结构变化,以及维系自组装纤维状态的主要贡献因素。在纤维的不同位点引入叠氮基作为修饰的小分子红外振动探针,进一步讨论叠氮基的引入对于纳米纤维构象造成的结构微扰,为在将来使用叠氮基修饰蛋白质自组装纤维的应用提供了理论基础。3、针对具有低溶解度,高细胞毒性的Aβ28-42纤维片段的聚集机制进行研究。Aβ28-42纤维拆分出的两个疏水片层Aβ30-35与Aβ35-42能够自组装为纤维。结合Aβ30-35与Aβ35-42的结合自由能分解图,NaCl与NaOH溶液相对Aβ28-42纤维构象态的影响来看,Aβ28-42片段纤维的主要稳定因素应是LYS28-ALA42片段形成的盐桥,而非侧链间的非键作用力。