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环维黄杨星D(Cyclovirobuxine D,简称CVB-D)是从黄杨科植物小叶黄杨中提取得到的活性单体一生物碱,分子式为C26H46N20,为我国首创的治疗心脑血管疾病新药,商品名为黄杨宁,它是继麻黄素和青蒿素之后,又一个从我国中药宝库中挖掘出来的具有划时代意义的药物。自从七十年代CVB-D被提取发现后,对其进行了大量的药效学研究,但是对于CVB-D的毒理学研究目前也仅是围绕着申报新药的资料在展开。这对于想要将CVB-D开发成为我国拥有自主权的治疗心血管疾病的明星药物来讲,显然是不够的,还需要做更深入的研究工作。
我们查阅复习前面科研者们的资料报告,CVB-D的毒性靶器官主要是心、肝、肾三脏器。为了更全面、更深入的完善CVB-D的实验室考察,课题侧重于CVB-D对肝脏、肾脏的作用,对CVB-D进行了急毒、长毒、和对体外肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞增殖作用的研究。
CVB-D两种途径给药急性毒性研究结果显示:CVB-D毒性作用产生较快,ig给药最短死亡时间为3min,iv给药最短时间为45秒。主要毒性反应为小鼠出现行动困难、共济失调、肌肉痉挛、精神萎靡、竖毛等。其毒性产生无性别差异。毒性反应的发生率和强度存在的量效关系,剂量越高,出现毒性反应的老鼠越多,毒性效应越明显。CVB-D口服对小鼠的LD50为468.87mg/kg,相当于临床人用量的4700倍,95%的可信限为398.69mg/kg~553.9m/kg;静脉注射CVB-D的LZ50为9.52mg/kg,相当于临床人用量的100倍,95%的可信限为8.98mg/k~10.12mg/kg。
CVB-D长期毒性研究显示:一定剂量的CVB-Dig给药有一定的肝脏毒性,该毒性可能存在性别差异。Ig给药未能充分暴露CVB-D是否具有肾毒性,这与课题前期iv给药长毒的结果不一致,是否给药途径对CVB-D毒性作用有影响,或者加大给药剂量,延长ig给药时间可产生肾脏毒性,这尚待研究。
CVB-D对肾细胞的作用试验结果显示:MTT法观察CVB-D对两种肾细胞增殖的抑制作用显示:终浓度为56μg/ml CVB-D对GMC增殖有抑制作用,抑制率达到36.6%,与溶媒对照组相比,差异显著(P<0.05)。;终浓度为56μg/ml、28μg/ml、14μg/ml的CVB-D对肾小管上皮细胞增殖有抑制作用,抑制率分别达到61.0%、37.0%、41.4%。提示:CVB-D可能对于肾细胞的作用存在一定的选择性,肾小管上皮细胞对其比较敏感。