自从20世纪70年代,分子动力学模拟首次在蛋白质分子应用以来,尤其在生物科学领域变得越来越普遍。它提供了一种用计算机在原子水平上动态地研究分子内和分子间反应的途径。直到今天,不仅是模拟体系的规模一直在快速增长,而且分子动力学方法本身也一直在发展。例如,拉伸分子动力学(steered molecular dynamics,SMD)作为分子动力学的一个分支,20世纪90年代以来在研究配体的结合/解离过程中起到了重要的作用。在本文中共有三部分的工作。首先,用长时间(30纳秒)的常规分子动力学模拟了探索烟碱样乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor,nAChR)的门控机制,并且我们发展了一种新的方法——拉伸转动分子动力学(steered rotation moleculardynamics,SRMD),来模拟在生理时程里发生的运动。接着,为了进一步研究在上面工作中揭示的烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)的细胞外结构区域转动的成因,我们使用自己设计的三个拉伸模型,分别使用拉伸分子动力学在可以作为烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)的细胞外结构区域的唯一替代物的乙酰胆碱结合蛋白(acetylcholine bindingprotein,AChBP)上模拟研究。最后,我们提出了一种改进的拉伸分子动力学方法,并应用在解离细胞色素P450 3A4-甲吡酮的复合物上,比较结果显示优于传统的拉伸分子动力学方法。论文由五个部分组成,概述如下:第一章概述了分子动力学理论和配体门控离子通道(ligand-gated ion channel)的发展现状和基本概念。此外,也简要地陈述了本文的主要工作和发现。第二章作为预备知识,介绍了分子动力学的理论和应用。首先是回顾了分子动力学的简史,并提到了牛顿方程、原子间势函数和有限差分算法。拉伸分子动力学和自由能对计算也包括在这一章中。接着总结了使用和发展分子动力学的原因,并且对力场和算法的进展都做了介绍。在这一章的最后部分,回顾了在生物科学领域内分子动力学已取得的成果,并展望了在生物大分子模拟中分子动力学的前景。烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)是在中枢神经系统和外围突触中信号传导的关键分子。虽然已经对它做了大量计算研究和实验研究,但是仍然不清楚它在门控机制下的结构的动态变化。在第三章中我们对嵌入在磷脂双层分子和水分子的烟碱样乙酰胆碱受体,使用了常规分子动力学模拟和拉伸转动分子动力学模拟,来研究它的门控的力学基础。为了模仿乙酰胆碱(ACh)的推动作用,我们提出并使用了一种非平衡的分子动力学模拟——拉伸转动分子动力学。结果不仅证实了由30纳秒的常规分子动力学和正态模式分析所得到的运动,还显示出通道可能经历着一种张开—闭合的运动。分子动力学模拟不仅探究了在门控过程中受体的结构的动态变化,而且在原子水平上对乙酰胆碱受体的门控机制提供了新的观察。配体的结合/解离过程对于理解烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)和乙酰胆碱结合蛋白(AChBP)的药理学作用都很重要。在第四章中,拉伸分子动力学模拟来提供了了解激动剂尼古丁分子的解离过程。三个不同的拉伸模型——径向、切向和混合模型,被设计用来寻找可能的解离途径。在这三个模型中,切向拉伸模型最终也没使尼古丁从配体结合口袋中解离。混合拉伸模型比起切向拉伸模型,拉伸作用力的效率高,C-loop的张开程度小。对于类胆碱的激动剂尼古丁来说,进入或离开结合口袋的最合适的途径就是沿一条曲线的轨迹穿过主结合侧面。需要指出的是,已经观察到了尼古丁的解离伴随着蛋白-配体的复合物的一种整体转动,这可能由配体和蛋白在切向上相互作用引起的。第五章是本文最后一章。在这一章中,一种带有拉伸方向优化的拉伸分子动力学方法被用来从受体中解离配体小分子。使用基于信息熵的多种群遗传算法来搜索最优的拉伸方向。通过在传统的拉伸分子动力学模拟中加入一个优化阶段,对于深埋的活性位点可以得到一个更好的底物出口通道。新方法应用在细胞色素P450 3A4-甲吡酮的复合物的解离上,结果显示比传统的方法,得到的通道具有更低的能垒、需要更少的解离时间和更短的运动轨迹;甚至对于传统方法不能解离的拉伸方向,新方法通过优化和调整也可以找到一个合理的出口。