乳腺癌是常见的恶性肿瘤，在我国，其发生率和死亡率都极高，严重威胁着人们的生活健康。虽然随着CT，MRI等现代化检测技术的不断发展，我们已经能对大部分肿瘤做出早期诊断，但还有相当一部分患者就诊时已处于晚期，失去了手术切除肿瘤的机会。因此，化学治疗在肿瘤的综合治疗中占据着极其重要的地位。此外，无论是将其作为主要治疗手段（如：白血病，淋巴瘤），还是作为手术和放疗的辅助治疗，都对延长肿瘤患者的生存期和提高肿瘤患者的生活质量有着极大的帮助。特别是新辅助化疗的实施，使得原本失去手术机会的患者重新手术成为可能。因此，癌症的化学治疗一直是研究热点，特别是一些疗效确切，毒副作用小的新型化疗药物。要研制出这些新型化疗药，我们需要从全新的角度出发来寻找可能的治疗靶点，而以肿瘤的代谢为基础，将会是解决这一问题的关键：我们知道，与正常细胞相比，癌细胞可以通过改变其代谢方式来满足能量和生物合成方面的需求，这一改变主要表现在二个方面：其一，是Warburg效应，即癌细胞即使在有氧的情况下也会将大部分的葡萄糖酵解，从而产生ATP维持其能量需求。但这一改变使得进入三羧酸循环的底物减少，细胞没有足够的物质用于生物大分子的合成，为了弥补这一缺失，肿瘤细胞又进行了第二次代谢改变，即通过大量摄入谷氨酰胺，在谷氨酰胺酶的作用下将其转变成谷氨酸，再进一步转变成α-酮戊二酸以补全三羧酸循环，维持其生物合成的需求。因此，如何抑制谷氨酰胺转变成谷氨酸的关键限速酶－谷氨酰胺酶成为研究热点。找到针对该酶的特异性药物将会对肿瘤的治疗起着决定性的作用。化合物968即是这样一种小分子药物，它对细胞内的谷氨酰胺酶有特异性的抑制作用，能阻止谷氨酰胺转变成谷氨酸，从而抑制α-酮戊二酸进入三羧酸循环，阻止肿瘤细胞中核酸，脂质等必须生物大分子物质的合成，使肿瘤细胞由于“饥饿”而死亡。前期的研究中，我们发现968对细胞周期有明显影响。而细胞周期作为一个连续变化的过程，任何一个时期的阻滞，都会导致细胞生长的停滞或死亡。因此，进一步明确968对细胞周期相关基因的影响，对了解药物的作用机制有着重要意义。在研究中，我们发现随着968作用浓度的升高，乳腺癌MDA－MB－231和肺腺癌HCC827（EP）细胞中EGFR的蛋白水平规律下降，而在肿瘤中EGFR通常都是过表达的。那么968与EGFR抑制剂－厄洛替尼联用是否有协同作用，能否取得更好的疗效，将会是我们后续的观察重点。作为一种新型药物，968的作用机理还未深入研究，因此，我们将进一步观察其对肿瘤细胞生长的影响及筛选可靠的治疗靶标。基于以上考虑，本实验利用混合物968作为主要研究药物，分别从细胞周期，药物对细胞生长的影响及968与厄洛替尼的联用着手，进一步阐明药物的作用机制。