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胰胆管汇合异常(PBM)因汇合部无Oddi括约肌(SO)而导致胰液和胆汁相互逆流,由于通常情况下胰管压力>胆管压力,因而主要引起胰液胆管逆流(PBR)。活化的胰酶,次级胆汁酸以及致突变物质可导致胆道黏膜增生、化生、异型及多种基因突变,最终发展成胆囊癌或胆管癌。研究显示部分正常胰胆管汇合亦存在PBR,称为功能性胰胆管汇合异常,包括胰胆管高位汇合(HCPBD)和潜在性PBR。HCPBD几乎均存在明显的PBR,胆囊癌发生率高。近年来日本报道潜在性PBR亦与胆囊癌发生有关。功能性汇合异常的发生机制,与SO功能的关系,内镜下乳头括约肌切开(EST)对其影响等尚不清楚。目前PBR的治疗以手术为主：PBM采用胆囊切除,并切除扩张的胆管,预防胆道癌发生；日本对HCPBD亦行预防性胆囊切除术。关于潜在性PBR的治疗原则尚未确立。PBR治疗尚无有效的药物。中医对该领域的研究尚属空白,如何发挥传统医学的优势,运用中医学理论解释PBR的病因病机,寻找行之有效的治疗药物,是摆在中西医结合专业医生面前亟待解决的问题。本课题旨在研究正常胰胆管汇合PBR对胆囊黏膜病理变化的影响；SO功能对PBR的影响；探讨PBR的病因病机,通过动物PBR模型加以论治。从中、西医两方面研究PBR,为指导临床治疗提供重要的理论依据。方法一、临床研究1、选择因胆囊疾病需行胆囊切除的患者为研究对象,超声(US)测胆囊壁血流、胆囊壁及内膜厚度,测胆汁淀粉酶(BA)并做细菌培养,切除的胆囊行病理学及免疫组化(COX2, Ki-67, p53)检测。根据BA值分为PBR组和对照组,比较两组间各项检测结果。2、选择因胆道疾病需行内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)治疗的患者为研究对象,行SO压力测定(SOM),测BA及细菌培养,研究对象分为SO压力正常组,升高组及EST组(既往行EST治疗)。二、动物实验1、7周龄雌性叙利亚金黄地鼠,结扎离断胰胆管共同管远端,并行胆囊十二指肠吻合,制成PBR模型。4周后将存活仓鼠随机分为2组：单纯手术组和手术+N-亚硝基双(2-氧丙基)胺(BOP)诱导组,后者每周1次皮下注射BOP,共9周；将同周龄未手术仓鼠分为2组：空白对照组和单纯BOP诱导组,后者每周1次皮下注射BOP,共9周。13周后处死,比较各组间体重、脾脏指数、肝功及胆囊病理情况。2、制备仓鼠PBR造模,4周后随机分为4组：单纯手术组,低、中、高剂量薏苡仁油组,每日分别经口灌服1.25g/kg.2.5g/kg.5.0g/kg薏苡仁油。28周后处死,比较各组间体重、脾脏指数、肝功及胆囊病理情况。结果一、临床研究1、PBR组(24例)与对照组(30例)胆囊病理变化结果比较：两组间胆囊壁及内膜的厚度、胆囊壁血流,胆汁细菌培养阳性率,胆囊黏膜炎症、增生、化生及p53表达情况差异均无统计学意义(P>0.05),而细胞异型、COX2和Ki-67表达水平差异有统计学意义(P<0.05)。2、SO压力与PBR关系的研究结果：SO压力正常组21例,升高组47例,EST组15例。正常组和升高组细菌培养阳性率、PBR发生率及其BA值差异均无统计学意义(P>0.05)。升高组中SO压力与BA呈负相关(r=-0.43),且胆总管直径≥15mm较<15mmBA值明显升高(P<0.05).EST组与完整乳头组(正常组和升高组)比较,PBR发生率及细菌培养阳性率差异均有明显差异(P<0.05)。二、动物实验1、仓鼠PBR和BOP诱导癌模型胆囊病理学变化21只仓鼠造模后存活12只：单纯手术组6只,手术+BOP组6只。空白对照组和单纯BOP组各5只。屠杀时空白对照组体重和脾脏指数明显高于其他三组(P<0.05)。各组间肝功无明显差异。病理结果：空白对照组与单纯BOP组胆囊上皮由单层立方～柱状上皮组成,未见增生、化生、异型及胆囊癌病灶；单纯手术组和手术+BOP组上皮增生例数明显高于前两组(P<0.05)；手术+BOP组细胞异型+胆囊癌例数(6/6)明显高于空白对照组及单纯BOP组。2、不同剂量薏苡仁油对仓鼠PBR模型胆囊的影响40只造模后存活39只：单纯手术组9只,低、中、高剂量薏苡仁油组各10只。屠杀时各组间体重均无明显差异(P>0.05)。不同剂量薏苡仁油组脾脏指数均明显高于单纯手术组(P<0.05),且中、高剂量组明显高于低剂量组(P<0.05)。各组间肝功无明显差异。中、高剂量组上皮增生及异型例数明显低于单纯手术组(P<0.05)。中、高剂量组增生例数较低剂量组明显减低(P<0.05),中、高剂量组间胆囊病理变化无显著差异。低剂量组异型例数虽然与单纯手术组无明显差异,但程度似乎减轻,以中度为主。各组均无胆囊癌病灶。结论一、潜在性PBR胆囊黏膜显示细胞异型和增殖活跃,可能是发生胆囊癌的因素。二、SO基础压力升高与PBR无直接关联,但胆管直径的显著增加会导致BA升高,对PBR产生间接性影响。EST虽可引起PBR和胆汁细菌感染,但同时能减轻胆汁淤积,有利于逆流胰液的排出。三、成功建立了PBR模型,为研究PBR的病因病机及探索有效的中药治疗手段奠定了实验基础。四、阐述了PBR的病因病机为胆气郁滞,胆失疏泄,导致胰液胆汁逆流并淤积在胆囊胆管中而生痰生湿,加之机体正气虚弱,无力抗邪而致病。薏苡仁油通过抑制PBR胆囊上皮的增生和异型,对PBR相关胆囊恶变倾向具有抑制作用,并可提高仓鼠的免疫功能,副作用小,适合长期应用。对于此PBR模型,中、高剂量薏苡仁油治疗作用相似