糖尿病导致的大血管损伤是糖尿病致死的重要原因。研究显示,糖尿病人群大血管损伤相关的并发症发病率是非糖尿病人群的2-4倍。1型糖尿病早期并无明显的颈动脉粥样硬化或狭窄,但是其乙酰胆碱诱导的血管舒张功能较正常组明显降低,提示内皮功能已受到不同程度的损害。内皮功能紊乱是大血管动脉粥样硬化的重要前提。而1型糖尿病早期内皮功能紊乱的具体机制目前还不清楚。颈动脉粥样斑块随时可能脱落进入颅内导致脑缺血或栓塞,因此颈动脉粥样硬化性狭窄与缺血性卒中密切相关。颈动脉支架植入术(CAS)是目前治疗严重颈内动脉狭窄最重要的方法。但是支架内再狭窄是影响手术远期疗效的主要原因之一。而糖尿病是血管内损伤后再狭窄的重要危险因素。因此,应用糖尿病颈动脉再狭窄或内膜增生的动物模型来研究糖尿病内膜增生的机制及寻求相应的干预措施是目前研究的热点。INS2AKITA小鼠是一种1型糖尿病小鼠模型,该模型主要表现为胰岛INS2基因发生显性突变,导致维持胰岛素分子内结构稳定的二硫键出现断裂,胰岛素原异常折叠,最终导致胰岛素合成障碍,该模型比传统的药物如链脲菌素所致1型糖尿病模型更能模拟人类1型糖尿病的发病机制,并能减少药物毒性的干扰。丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated proten kinases, MAPKs)是一组广泛分布于细胞浆内具有苏氨酸和酪氨酸双重磷酶化的蛋白激酶,是细胞内多种信息传递的共同通路或枢纽。在哺乳动物细胞有3类最常见的MAPKs:细胞外调节蛋白激酶(ERK)、 c-Jun氨基末端蛋白激酶(JNK)、 p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)。这三种不同的MAPKs介导的信号转导有一定的特异性,其活化的原因以及表达的生物学效应并不相同,有时发挥的效应甚至会相反。而这三种MAPK信号转导通路在1型糖尿病颈动脉内皮及血管内损伤后再狭窄中的具体作用及机制目前还没有确切的结论。因此,本研究拟应用ERK、 JNK及p38MAPK特异性抑制剂体内给药,研究其刘INS2AKITA小鼠内皮损害及1型糖尿病血管内损伤后内膜增生的抑制作用,探讨MAPK信号转导通路在1型糖尿病颈动脉内皮损害及其血管内损伤后内膜增生中的作用,并为抑制糖尿病内皮损伤及血管内损伤后再狭窄的药物开发提供实验依据。第一章持续腹腔注射MAPK抑制剂对1型糖尿病颈动脉内皮损害的抑制作用目的：内皮功能受损在动脉粥样硬化的形成中起着非常重要的作用,但是1型糖尿病内皮损伤的机制目前还不完全清楚。而且,造成血管内皮损伤的这些分子生物学机制是否也是动脉粥样硬化的上游调控环节,目前也不得而知。1型糖尿病导致的持续低水平的炎症反应、氧化应激以及内皮细胞凋亡均是糖尿病大血管内皮损害的重要病理生理基础。因此我们设想,是否有些生物学通路可以同时抑制这些病理过程,从而改善1型糖尿病血管内皮,预防其大血管并发症。这些思路对开发1型糖尿病大血管病变的预防药物有着重要的意义。我们的研究拟使用INS2AKITA小鼠为1型糖尿病小鼠模型,分别持续腹腔持续给予ERK、JNK和p38MAPK信号转导通路特异性抑制剂,研究这三种抑制剂对颈动脉血管内皮炎症因子、氧化应激及细胞凋亡的影响。从而明确这三种信号通路在1型糖尿病血管内皮损害中所起到的作用。方法：1.本研究分为5组：对照组(C57BL/6野生型雄性小鼠)；INS2AKITA(1型糖尿病)组(INS2AKITA雄性小鼠,每日腹腔注射二甲基业砜(DMSO)30μl);SB203580(p38MAPK特异性抑制剂)干预组(INS2AKITA雄性小鼠,每日腹腔注射SB20358010mg/kg); PD98059(ERK特异性抑制剂)干预组(INS2AKITA雄性小鼠,每日腹腔注射PD9805910mg/kg); SP600125(JNK特异性抑制剂)干预组(INS2AKITA雄性小鼠,每日腹腔注射SP60012530mg/kg)。2.各实验组小鼠每2周检测清晨血糖及体重,并于喂养8周后麻醉处死,采血2m1,并立即取双侧颈总动脉,右侧颈总动脉分两部分,一部分放入4%多聚甲醛固定。另一部分放入3%戊二醛固定,4℃保存；左侧颈总动脉放入冻存管,-80℃保存。3.检测各组小鼠血糖、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、一氧化氮(NO)、内皮素(ET-1)及丙二醛(MDA)水平。4. Westernblot检测颈动脉单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、 JNK、 p-JNK(磷酸化JNK)、 ERK、 p-ERK(磷酸化ERK)、p38MAPK及p-p38MAPK(磷酸化p38MAPK)蛋白水平。5.电泳迁移率实验(EMSA)检测颈动脉核因子κB (NF-κB)/p65的DNA结合活性。6.颈动脉HE染色及免疫组化染色,检测颈动脉内皮MCP-1、 MMP-9、8羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)表达。7.末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口标记技术(TUNEL)染色检测颈动脉内皮凋亡表达。8.透射电镜观察小鼠颈动脉内皮超微结构。9.采用SPPS14.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示。多组间血脂、血糖及颈动脉及内皮MMP-9、MCP-1等表达比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)。P≤0.05为差异具有统计学意义。结果：1.各组小鼠血糖及体重变化在第8周龄至16周龄,INS2AKITA小鼠血糖持续明显高于对照组(P<0.001)。而在三个干预组(SB203580、PD98059以及SP600125干预组)干预前后各时间段,血糖都没有明显变化(P>0.05)。INS2AKITA小鼠从第8周龄至16周龄,体重逐渐增加,但是INS2AKITA小鼠自第10周开始,体重均明显低于同周龄对照组小鼠。而分别给予SB203580、 PD98059以及SP600125持续腹腔注射干预8周后,体重与同周龄未干预INS2A1CITA小鼠相比,无明显变化(P>0.05)。2.各组小鼠血清TG、TC、 LDL-c、 HDL-c、 NO、 ET-1及MDA水平变化与对照组相比,INS2AKITA小鼠组血清NO明显减低,ET-1明显增高,血清MDA水平也明显增高(P<0.05)。与INS2AKITA小鼠组相比,三组干预组ET-1浓度均明显减低,且NO浓度明显增高(P<0.05)。与对照组相比,INS2AKITA组及三种MAPK抑制剂干预组TG、 TC、 LDL-c、 HDL-c水平无明显变化(P>0.05)。3.小鼠颈动脉MMP-9及MCP-1蛋白表达Westernblot检测发现,对照组、INS2AKITA组、SB203580干预组、PD98059干预组及SP600125干预组的颈动脉MMP-9蛋白表达分别为0.56±0.18、1.46±0.45、0.63±0.19、0.56±0.19、1.30±0.56,组间差异有统计学意义(F=12.677,P=0.000)。与对照组相比,INS2AKITA小鼠颈动脉MMP-9蛋白表达明显增高(P<0.05)。与INS2AKITA组相比,SB203580干预组及PD98059干预组小鼠颈动脉MMP-9蛋白表达明显减低(P<0.01)。而在SP600125干预组中,MMP-9蛋白表达较INS2AKITA组降低不明显(P>0.05)。对照组、INS2A1CITA组、SB203580干预组、PD98059干预组及SP600125干预组的颈动脉MCP-1表达分别为0.26±0.04、1.09±0.21、0.49±0.18、0.59±0.17、0.55±0.24,组间差异有统计学意义(F=22.06,P=0.000)。与INS2AKITA组相比,SB203580、 SP600125及PD98059干预组小鼠颈动脉MCP-1蛋白表达明显减低(P<0.01)。4. SB203580、PD98059及SP600125分别对小鼠颈动脉p38MAPK、ERK、JNK蛋白活性表达的影响与对照组相比,1型糖尿病小鼠p38MAPK、 ERK及JNK活性表达水平均明显增高(P>0.05)。与INS2AKITA组相比,PD98059干预组p38MAPK活性表达明显减低(P<0.01),PD98059干预组ERK活性表达明显减低(P<0.01),而SP600125干预组JNK活性表达明显减低(P<0.05)。5.小鼠颈动脉内皮MMP-9、 MCP-1及8-OHdG表达对照组、INS2AKITA组、SB203580干预组、PD98059干预组及SP600125干预组的颈动脉内皮MMP-9表达分别为8.75±2.34、18.44±4.68、12.70±2.87、10.89±2.78、17.54±5.59,组间差异有统计学意义(F=9.455,P=0.000)。与对照组相比,INS2AKITA小鼠颈动脉内皮MMP-9表达明显增高(P<0.05)。与INS2AKITA组相比,PD98059及SB203580干预组小鼠颈动脉内皮MMP-9蛋白表达明显减低(P<0.05),而SP600125干预组MMP-9表达降低不明显(P>0.05)。对照组、INS2AKITA组、SB203580干预组、PD98059干预组及SP600125干预组的颈动脉内皮MCP-1表达分别为14.54±2.70、26.64±8.46、15.03±3.83、17.30±3.57、17.53±3.54。组间差异有统计学意义(F=8.081,P=0.000)。与对照组相比,INS2AKITA小鼠颈动脉内皮MCP-1表达明显增高(P<0.05)。而在PD98059、SP600125及SB203580干预组中,小鼠颈动脉内皮MCP-1表达较INS2AKITA组均明显减低(P<0.05)。对照组、INS2AKITA组、SB203580干预组、PD98059干预组及SP600125干预组的颈动脉内皮8-OHdG表达分别为7.21±2.35、20.12±5.03、10.93±2.28、16.86±3.24、17.47±4.80。组间差异有统计学意义(F=16.087,P=0.000)。与对照组相比,INS2AKITA组颈动脉内皮8-OHdG表达明显增高(P<0.05)。与INS2AKITA组相比, SB203580干预组小鼠颈动脉内皮8-OHdG蛋白表达明显减低(P<0.05),而PD98059及SP600125干预组8-OHdG表达降低不明显(P>0.05)。6.三种MAPK抑制剂对颈动脉NF-KB/p65DNA结合活性表达的影响对照组、1型糖尿病组、SB203580干预组、PD98059干预组及SP600125干预组的NF-κB灰度值分别为30.25±8.36、69.51±9.70、32.57±8.00、41.62_±9.91、66.71±9.29,组间差异有统计学意义(F=34.100,P=0.000)。与对照组相比,1型糖尿病(INS2AKITA)小鼠颈动脉NF-KB/p65DNA结合活性明显增高(P<0.05)。与INS2AKITA组颈动脉NF-KB/p65DNA结合活性相比,PD98059及SB203580干预组明显减低(P<0.05),而SP600125干预组则降低不明显(P>0.05)。7.三种抑制剂对小鼠颈动脉内皮凋亡表达的影响对照组、INS2AKITA组、SB203580干预组、PD98059干预组及SP600125干预组的小鼠颈动脉内皮TUNEL染色阳性率分别为3.64±2.48%、7.51±2.55%、5.76±2.43%、7.28±1.59%、3.69±2.49%,组间差异有统计学意义(F=5.111,P-0.002)。与对照组相比,INS2AKITA小鼠颈动脉内皮TUNEL染色阳性率明显增高(P<0.05)。与INS2AKITA组颈动脉内皮TUNEL染色阳性率相比,SP600125干预组减低(P<0.05),而PD98059及SB203580干预组无明显减低(P>0.05)。8.三种MAPK抑制剂对小鼠颈动脉内皮超微结构的影响电镜观察显示INS2AKITA小鼠内皮细胞形态不规则,常见梭形形状发生改变；线粒体肿胀；内皮细胞下间隙增宽,其胞浆内可见空泡；胞浆及胞核受挤压变形,部分标本内皮细胞可见凋亡小体。SB203580、PD98059及SP600125干预组电镜观察：动脉管壁结构形态基本正常,内皮较完整连续、内皮细胞扁平,胞浆及胞核正常。结论：1.三种MAPK抑制剂均可不同程度的改善1型糖尿病颈动脉内皮功能及形态。2. P38MAPK抑制剂可能通过抑制转录因子NF-κB的DNA结合活性,进而抑制内皮炎症反应及氧化应激,改善内皮损伤。3.ERK抑制剂可能通过抑制NF-κB的DNA结合活性,减轻炎症反应改善内皮损伤。4.JNK抑制剂可能通过减轻内皮细胞凋亡来抑制糖尿病大血管内皮损伤。第二章1型糖尿病小鼠颈动脉血管内损伤后内膜增生模型的建立目的：关于1型糖尿病与血管内损伤后再狭窄的临床研究尚少,而基础实验研究对于1型糖尿病颈动脉血管内损伤后内膜是否增生也并没有给予肯定的结论。多项研究显示,对1型糖尿病大鼠模型进行球囊损伤后,与对照组相比未见明显的内膜增生,甚至有研究显示其颈动脉内膜增生反而会减轻。由此我们猜测,单纯的高糖血症不一定能加重血管损伤后的内膜增生,而合并其他血管危险因素能否出现损伤后内膜增生?而高脂血症是动脉粥样硬化及血管损伤后再狭窄的重要危险因素,因此我们拟采用高胆固醇饮食喂养INS2AKITA小鼠,并对颈动脉内皮进行机械性损伤,观察该模型小鼠在普通饮食及高胆固醇饮食环境下对颈动脉血管内损伤后的反应。方法：1.动物分为3组：对照组(C57BL/6野生型雄性小鼠,普通饲料饮食)；INS2AKITA组(INS2A1CITA雄性小鼠,普通饲料饮食)；INS2AKITA高胆固醇组(INS2AKITA雄性小鼠,高胆固醇饮食)。2.颈动脉血管内损伤模型动物喂养8周后,于手术台上,分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉,将颈外动脉远心端用丝线结扎,用显微止血夹分别夹住颈总动脉近心段及颈内动脉；用显微剪将颈外动脉结扎近端剪一小切口；将探针(直径0.3mm)沿切口从颈外动脉管腔进入到颈总动脉近心端,将探针沿颈总动脉分别向上、下、左、右四个方向各来回抽拉3次。拔出探针,在颈外动脉近心端用丝线结扎。缝合皮肤。3.于术前、术后24小时、术后7天、术后28天,每组各取6只小鼠,各抽血1m1,处死并立即分离右侧颈总动脉,取出颈总动脉放入4%多聚甲醛固定。4.损伤颈动脉进行HE染色,并采用Image Pro Plus6.0图像分析软件测量管腔面积、内膜面积、中膜面积及内膜中膜面积比值(I/M)。5.采用SPPS14.0软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示。多组间管腔面积、内膜面积、中膜面积以及I/M比较采用one-way ANOVA。 P≤0.05为差异具有统计学意义。结果：对照组及INS2AKITA组在术后28天,与术前相比,内膜面积及I/M均增加(P<0.05),但管腔面积虽然有所减少,差别没有统计学意义(P>0.05)。在术前、术后24小时、7天及28天,INS2AKITA组与对照组相比,管腔面积、内膜面积、中膜面积及I/M均没有明显统计学差异(P>0.05)。在术前、术后24小时及术后7天,INS2AKITA高胆固醇饮食组与对照组及INS2AKITA组相比,颈总动脉管腔面积、内膜面积、中膜面积及I/M无明显变化(P>0.05)。而在术后28天,INS2AKITA高胆固醇饮食组管腔面积明显缩小,内膜面积、中膜面积及I/M也明显增加(P<0.01)。在术后28天,比术前相比,INS2AKITA高胆固醇饮食组管腔面积明显缩小,内膜面积、中膜面积及I/M均增加(P<0.01)。结论：1.1型糖尿病小鼠模型INS2AKITA鼠颈动脉损伤术后28天出现轻度内膜增生,但与野生型C57BL/6颈动脉损伤后内膜增生程度无明显差别。2.高胆固醇饮食INS2AKITA鼠颈动脉血管内损伤28天后内膜增生较正常鼠明显增强,管腔面积明显缩小,是成功的血管内损伤后内膜增生模型。第三章MAPK信号转导通路在INS2AKITA小鼠颈动脉血管内损伤后内膜增生中的作用目的：关于颈动脉血管内损伤后内膜增生的确切机制仍没有统一的结论,因而针对内膜增生的原因行相应的靶向性干预治疗成为难点。由于MAPK的三种业型(ERK、JNK及p38MAPK)在同一动物模型及同一病理状态可能起着不同的作用,在1型糖尿病颈动脉血管损伤后内膜增生过程中,这三种MAPK信号转导途径是否都参与内膜增生?是以活化的形式,还是以抑制的状态表达?各个业族具体参与哪一个或哪一些病理生理过程?目前认为能改善内膜增生的药物是否也是通过这些MAPK信号转导途径发挥作用?这些问题在既往研究中很少涉及,但是对探讨1型糖尿病颈动脉血管损伤后内膜增生的机制及寻找相应的干预措施及开发抗内膜增生及血管再狭窄的药物具有重要的临床意义。因此,我们的研究拟采用第二部分成功建立的1型糖尿病高脂饮食小鼠颈动脉血管损伤后的内膜增生模型,研究ERK、 p38MAPK及JNK特异性抑制剂对该内膜增生的影响,并分别研究瑞舒伐他汀及依达拉奉对内膜增生的抑制作用,以及这两种药物是否通过抑制MAPK信号转导途径起到抑制内膜增生的作用。方法：1.动物分为8组：假手术组(C57BL/6野生型雄性小鼠,右侧颈动脉分离,未行血管内损伤)；正常鼠损伤组(C57BL/6野生型雄性小鼠,右侧颈动脉血管内探针损伤)；内膜增生模型组(INS2AKITA雄性小鼠,高胆固醇饲料饮食,喂养8周后行右侧颈动脉血管内探针损伤)；SB203580干预组；PD98059干预组；SP600125干预组；瑞舒伐他汀干预组；依达拉奉干预组(以上各干预组均在内膜增生模型组基础上给予相应干预)。2.各组小鼠于右侧颈动脉血管内损伤后第28天清晨麻醉处死。处死前均抽血1ml。处死后立即分离右侧颈总动脉,并取出颈总动脉放入4%多聚甲醛固定。3.采用生化法检测血糖,采用日本Olympus Type AU2700自动生化分析仪检测血清TG、TC水平。4.颈动脉HE染色,并采用Image Pro Plus6.0图像分析软件测量管腔面积、内膜面积、中膜面积及I/M。5.免疫组织化学染色,检测颈动脉内膜p-p38MAPK、p-ERK、p-JNK、MMP-9、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、白细胞介素6(IL-6)、8-OHdG及3-硝基络氨酸(3-NT)表达。6.免疫荧光检测颈动脉内膜CDllb表达。7.采用SPPS14.0软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示。多组间管腔面积、内膜面积、中膜面积、I/M以及各组颈动脉内膜MMP-9、VCAM-1等各指标表达水平比较采用one-way ANOVA。P≤0.05为差异具有统计学意义。结果：1.各组小鼠颈动脉组织形态学特点各组小鼠颈总动脉管腔面积、内膜面积、中膜面积及I/M在组间均有显著性差异(F=113.078,P=0.000; F=682.411,P=0.000;F=55.448, P=0.000; F=746.487, P=0.000)。与假手术组相比,正常鼠颈动脉损伤后28天内膜面积、中膜面积及I/M均增加,差别具有统计学差异(P<0.05),管腔面积有所减少,但是差别无统计学意义(P>0.05)。而与假手术组及正常鼠颈动脉损伤组相比,INS2AKITA高胆固醇饮食组(内膜增生模型组)术后28天,管腔面积明显缩小,内膜面积、中膜面积及I/M明显增加(P<0.01)。SB203580干预组以及PD98059干预组术后28天,与内膜增生模型组相比,管腔面积明显增加,内膜面积、中膜面积及I/M明显降低(P<0.01)。而在SP600125干预组术后28天,管腔面积、内膜面积、中膜面积及I/M与内膜增生模型组相比,无明显差别(P>0.05)。在瑞舒伐他汀及干依达拉奉干预组,在术后28天,与内膜增生模型组相比,管腔面积明显增加,内膜面积、中膜面积及I/M均明显降低降低(P<0.01)。2.各干预组小鼠颈动脉内膜炎症因子及氧化应激表达水平的影响经过免疫组化检测,各组颈动脉内膜MMP-9、VCAM-1、IL-6、8-OHdG、3-NT表达水平在组间具有显著性差异(F=23.340,P=0.000; F=20.935, P=0.000; F=5.844, P=0.000; F=9.734,P=0.000; F=14.168,P=0.000)。与假手术组及正常鼠损伤组相比,内膜增生模型组术后28天颈动脉血管内膜MMP-9、VCAM-1、IL-6表达水平明显增强(P<0.01),而氧化应激标志物(8-OHdG及3-NT)水平也明显增强(P<0.01)。与内膜增生模型组相比,PD98059干预组及瑞舒伐他汀干预组颈动脉内膜MMP-9水平明显下降(P<0.01),而SB203580干预组、SP600125干预组以及依达拉奉干预组颈动脉内膜MMP-9水平无明显变化(P>0.05)。与内膜增生模型组相比,SB203580干预组及依达拉奉干预组颈动脉内膜VCAM-1水平下降(P<0.05),而PD98059、SP600125以及瑞舒伐他汀干预组颈动脉内膜VCAM-1水平无明显变化(P>0.05)。与内膜增生模型组相比,SB203580干预组、瑞舒伐他汀干预组及依达拉奉干预组颈动脉内膜IL-6水平下降(P<0.05),而PD98059及SP600125干预组颈动脉内膜IL-6水平无明显变化(P>0.05)。与内膜增生模型组相比,SB203580干预组及依达拉奉干预组颈动脉内膜3-NT及8-OHdG水平明显下降(P<0.01),而PD98059、SP600125及瑞舒伐他汀干预组颈动脉内膜3-NT及8-OHdG水平无明显变化(P>0.05)。3.各组小鼠颈动脉内膜p-p38MAPK、p-ERK、 p-JNK表达水平经过免疫组化检测,各组颈动脉内膜p-p38MAPK、 p-ERK及p-JNK表达水平在组间具有显著性差异(F=15.349,P=0.000; F=23.540, P=0.000; F=11.352, p=0.000)。与假手术组及正常鼠损伤组相比,内膜增生模型组术后28天颈动脉血管内膜p-p38MAPK、p-ERK、p-JNK表达水平明显增强(P<0.01)。与内膜增生模型组相比,SB20358干预组及依达拉奉干预组颈动脉内膜p-p38MAPK水平明显下降(P<0.01)。而对于颈动脉内膜p-ERK水平,与内膜增生模型组相比,PD98059干预组及瑞舒伐他汀干预组颈动脉内膜p-ERK水平明显下降(P<0.01)。与内膜增生模型组相比,SP600125干预组颈动脉内膜p-JNK水平明显下降(P<0.01)。4.各组小鼠颈动脉内膜CD11b水平表达与假手术组及正常鼠损伤组相比,内膜增生模型组术后28天颈动脉血管内膜CDl1b表达水平明显增强(P<0.01)。与内膜增生模型组相比,SB203580及依达拉奉干预组颈动脉内膜CDl1b表达水平分别下降58.31%、53.25%(P<0.05),PD98059及瑞舒伐他汀干预组CDl1b表达水平分别下降约41.69%、43.78%(P<0.05)。而与内膜增生模型组相比,SP600125干预组CDl1b表达水平变化不明显(P>0.05)。结论：1. p38MAPK抑制剂以及ERK抑制剂均可减轻1型糖尿病高胆固醇饮食模型颈动脉损伤后内膜增生。2. P38MAPK抑制剂可能主要通过减轻氧化应激及VCAM-1、IL-6等炎症反应控制内膜增生；ERK抑制剂可能通过抑制MMP-9等抑制减轻内膜增生。而JNK抑制剂对该模型内膜增生无明显影响。3.瑞舒伐他汀可能通过抑制ERK以及下游的MMP-9表达来减轻内膜增生,而依达拉奉可能通过抑制p38MAPK以及氧化应激和炎症反应来抑制内膜增生。