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研究目的:已知早期接触对羟基苯甲酸酯（parabens,PBs）可干扰体内激素合成过程并影响男性生殖发育,但关于PBs暴露与女性生殖健康之间关系的流行病学研究甚少。本研究旨在探索PBs暴露与女性卵巢储备功能之间的相关性。研究方法:本研究为一项横断面研究,以就诊于同济医院生殖中心的139名女性作为研究对象。采集患者单点尿液标本以检测尿液中PBs的浓度。使用个人护理用品自我报告的问卷信息作为评价患者暴露PBs的程度。患者初诊时对其卵巢储备功能进行评估,主要包括血清抗缪勒管激素（anti-Mullerian hormone,AMH）水平、抑制素B（Inhibin B,INHB）水平和窦卵泡计数（antral follicle count,AFC）。采用多变量模型探索尿液中PBs浓度与上述指标之间的潜在线性剂量-反应关系。研究结果:（1）经尿肌酐校正后,尿液中对羟基苯甲酸丙酯（propyl-paraben,PrPB）浓度与AMH水平、INHB水平和AFC均呈负相关（Ptrend=0.020,Ptrend=0.020,Ptrend=0.040）。与尿液中Pr PB浓度最低组的女性相比,Pr PB浓度最高组的女性其血清AMH水平下降-0.146（95%CI,-0.281,-0.012）,INHB水平下降-1.238（95%CI,-2.156,-0.320）,AFC下降-0.149（95%CI,-0.286,-0.012）,均有显著性差异。（2）尿液中其它类型的PBs浓度与卵巢储备功能无显著相关性。（3）使用面部清洁产品和眼部化妆品者,其尿液中对羟基苯甲酸酯浓度与未使用者相比显著升高。研究结论:对羟基苯甲酸酯暴露与女性卵巢储备功能负相关,提示女性对羟基苯甲酸酯暴露可能对其生殖内分泌功能产生不利影响。研究目的:利用长期对羟基苯甲酸丙酯（Pr PB）染毒小鼠模型模拟人体长期日常Pr PB暴露模式,以探讨Pr PB暴露导致小鼠卵巢功能受损的作用及其机制。研究方法:按照人群暴露Pr PB模式将60只5周龄C57BL/6j雌性小鼠随机分成对照组（Control）和Pr PB染毒组（7.5 mg·kg bw-1·d-1）。利用饲喂法进行长期Pr PB染毒直至小鼠达36周龄,通过动情周期监测、血清性激素水平检测、卵泡计数等方法对小鼠卵巢内分泌及储备功能进行评估。进行交配产仔评估小鼠生殖功能,并对子代雌性小鼠持续监测直至性成熟期。并利用透射电镜、天狼猩红染色、Masson染色、免疫荧光染色、转录组测序分析和免疫印迹等方法进行机制探讨。进一步在体外利用小鼠原代颗粒细胞和人黄素化颗粒细胞的细胞模型,在细胞及分子水平探讨Pr PB的内分泌干扰效应及其分子机制。研究结果:（1）卵巢内分泌功能评价:Pr PB染毒组小鼠动情周期紊乱,并伴随雌激素和孕激素水平显著下降;（2）卵巢储备功能评价:Pr PB染毒组小鼠卵巢的始基卵泡显著下降;（3）卵巢生殖功能评价:Pr PB染毒组小鼠活产率下降,雌性子代比例增加,且雌性子代出生体重显著下降直至性成熟期,并导致性成熟期雌性小鼠动情周期紊乱、孕激素水平显著下降和窦状卵泡数显著减少;（4）卵巢超微结构评价:Pr PB染毒组小鼠卵巢中脂滴显著增多,颗粒细胞间突触显著减少;（5）卵巢纤维化和DNA损伤评价:Pr PB染毒组小鼠卵巢纤维化程度和DNA损伤显著增加;（6）WGCNA方法分析Pr PB染毒后小鼠卵巢转录组测序数据:组蛋白去乙酰化酶HDAC4可能参与Pr PB导致小鼠卵巢生殖内分泌功能下降这一过程;（7）Pr PB染毒组小鼠卵巢中激素合成关键酶CYP19A1、CYP11A1、STAR蛋白表达水平下降,组蛋白去乙酰化酶HDAC4蛋白表达水平增加,MAPK信号通路关键分子P-ERK、P-JNK蛋白表达水平增加,均具有统计学意义;（8）体外小鼠原代颗粒细胞染毒Pr PB可导致颗粒细胞分泌雌孕激素水平显著下降,激素合成关键酶Cyp19a1、Star在m RNA和蛋白水平表达显著降低,氧化应激关键分子Nrf2、Ho1和组蛋白去乙酰化酶Hdac4在m RNA和蛋白水平表达显著升高,MAPK信号通路关键分子P-ERK、P-JNK激活,其表达水平显著升高;（9）体外人黄素化颗粒细胞染毒Pr PB可导致颗粒细胞分泌孕激素水平显著下降,激素合成关键酶Hsd3β在m RNA水平表达显著降低,蛋白水平上激素合成关键酶CYP19A1、STAR表达降低,氧化应激关键分子NRF2、HO1以及MAPK信号通路关键分子P-ERK、P-JNK表达水平升高。研究结论:Pr PB长期染毒导致小鼠卵巢生殖内分泌功能下降并影响其子代小鼠卵巢功能,这可能与Pr PB导致卵巢超微结构改变、DNA损伤和间质纤维化增加有关,其中MAPK信号通路及组蛋白去乙酰化可能在这一过程中发挥关键作用。