长链非编码RNA SNHG9通过相分离途径调控Hippo信号活化与肿瘤进程的功能机制初步研究

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组织器官发育过程中分子水平有序稳态调控对机体正常生长发育至关重要。Hippo信号通路作为组织生长的重要调控信号之一,通过响应上游信号并传递至LAST1等节点激酶,引起信号级联放大反应,有序协调机体器官大小和组织生长。Hippo信号通路失调,导致细胞增殖异常与肿瘤恶性病变等。长链非编码RNA(Long noncoding RNAs,Lnc RNAs)作为新兴关注点,其对信号转导及肿瘤病变发挥重要调控功能。本研究关注lnc RNA在Hippo信号通路的调控新机制和功能机理,并探讨lnc RNAs及信号调控新机制在恶性肿瘤临床诊疗等方面的潜在应用价值。通过前期筛选,我们发现了一个磷脂酸(Phosphatidic acid,PA)结合的lnc RNA SNHG9,其在三阴性乳腺癌细胞系中表达显著上调并参与Hippo信号活化。据此我们利用细胞与分子生物学技术体系,联合体内动物肿瘤模型等展开系列研究。通过免疫荧光技术分析,我们发现SNHG9,PA和LATS1在细胞内共同定位,证明作为三元复合物存在;分子机制上,研究发现SNHG9可增强PA与LATS1相互作用,抑制LATS1-MOB1复合体形成及LATS1磷酸化水平。此外,研究发现lnc RNA SNHG9能够显著促进LATS1激酶相分离,并进一步抑制LATS1激酶活化,从而导致YAP转录活化、靶基因CTGF,CYR61表达上调。细胞水平进一步研究证实,上调SNHG9导致LATS1激酶失活、YAP转录活化细胞增殖。此外,小鼠荷瘤实验进一步揭示SNHG9通过调控YAP下游节点分子转录活化促进肿瘤发生发展。综上所述,本研究发现lnc RNA SNHG9可通过促进LATS1激酶相分离,调节LATS1激酶活性及肿瘤发生发展。上述lnc RNA调控细胞信号激酶相分离机制及功能的探索发现,或为肿瘤临床诊疗研究提供了干预新策略和诊疗新靶点。
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