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第一部分在骨髄增生异常综合征患者中分析抗HLA抗体阳性的分布及危险因素研究目的:在骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)患者中分析抗人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)抗体阳性的分布情况、产生抗HLA抗体的危险因素,以改善MDS患者移植预后。研究方法:回顾性分析2016年1月1日至2018年12月29日于苏州大学附属第一医院收治的MDS患者180例,通过患者骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学(MICM)等资料以明确患者疾病诊断,并按照2016WHO指南进行疾病分型。采用流式液相芯片(Luminex)技术平台进行抗HLA抗体初筛检测,以实验室建立的平均荧光强度(MFI)值≥1000作为判断抗体阳性的标准。通过logistic回归模型分析抗HLA抗体阳性与MDS疾病的危险因素。研究结果:180例入组MDS患者中,抗HLA抗体阳性患者60例(33.3%),阴性患者120例(66.7%),在180例入组患者中,抗HLA-Ⅰ类抗体阳性的患者23例(12.8%),抗HLA-Ⅱ抗体阳性的患者10例(5.5%),抗HLA-Ⅰ类和Ⅱ抗体均阳性的患者27例(15.0%)。在66例女性患者中,抗HLA抗体阳性34例(51.5%),14例IPSS预后分层高危组患者中,抗HLA抗体阳性10例(71.4%)。对180例MDS患者抗HLA抗体阳性的多因素分析结果显示:(1)有妊娠史的女性(P=0.001,OR=6.043,95%CI 2.001-18.252)、有输血史(P=0.006,OR=5.149,95%CI 1.616-16.411)、病程≥2.0 月(P=0.024,OR=2.910,95%CI 1.147-7.380)、IPSS 预后分层高危组(P=0.013,OR=8.224,95%CI 1.549-43.647)为抗HLA抗体阳性的危险因素。(2)有妊娠史 的女性(P=0.001,OR=22.824,95%CI 3.727-139.766)、有输血史(P=0.032,OR=9.830,95%CI 1.212-79.717)、病程 ≥2.0 月(P=0.015,OR=8.250,95%CI 1.516-44.882)、IPSS 高危组(P=0.010,OR=50.901,95%CI 2.557-1013.099)为抗 HLA-Ⅰ+Ⅱ类抗体阳性的危险因素。(3)妊娠次数≥2次的女性为抗HLA-Ⅰ类抗体阳性的独立危险因素(P=0.015,OR=4.859,95%CI 1.353-17.444)。(4)IPSS 预后分层高危组为抗 HLA-Ⅱ类抗体阳性的独立危险因素(P=0.044,OR=27.613,95%CI1.099-693.737)。(5)随着妊娠次数增加,抗HLA抗体阳性风险增大。结论:在MDS患者中抗HLA抗体阳性率约33.3%,女性患者、IPSS预后分层高危组患者抗HLA抗体阳性率较高。IPSS预后分层为高危组患者、疾病病程≥2.0月、既往有输血史和妊娠史的女性为抗HLA抗体阳性的高危因素。第二部分抗HLA抗体对骨髓增生异常综合征患者异基因造血干细胞移植预后的影响研究目的:分析抗HLA抗体与MDS患者接受allo-HSCT后急性移植物抗宿主病、复发、生存的相关性,指导临床更好地评估移植预后。研究方法:回顾性分析了 2016年1月1日至2018年12月29日在苏州大学附属第一医院接受all-HSCT的MDS患者107例。入组107例患者中,接受亲缘全相合造血干细胞移植25例,无关全相合造血干细胞移植16例,单倍体造血干细胞移植66例。所有患者移植前均已完成抗HLA抗体初筛检测,部分患者在移植前后进行特异性抗体动态检测,及供患者的HLA高分辨基因确认分型。根据患者移植后相关指标,分析抗HLA抗体对移植预后的影响。研究结果:107例MDS(包括转化为AML)患者中,移植前预存抗HLA抗体阳性患者37例(34.6%),阴性患者70例(65.4%)。抗HLA抗体阳性患者中,13例(35.1%)患者抗HLA-Ⅰ类抗体阳性,8例(21.6%)抗HLA-Ⅱ类抗体阳性,16例(43.3%)抗HLA-Ⅰ类和抗HLA-Ⅱ类抗体均阳性。女性患者在抗体阳性组中比例高于抗体阴性组(56.8%vs.35.7%,P=0.037),而且抗体阳性组中女性有妊娠史的患者多于阴性组(51.4%vs.26.1%,P=0.034),两者之间的差异具有统计学意义。预存抗体阳性组疾病诊断分型为MDS-EB2的患者比例高于阴性(56.8%vs.27.1%,P=0.014),差异具有统计学意义。预存抗HLA抗体阳性组和阴性组患者,在移植后粒系造血重建中位时间分别为12(10-20)天、12(9-19)天,两组之间在粒系造血重建时间上无统计学差异(P=0.216);在巨核系造血重建中位时间为15(9-104)天、14(9-30)天,两组患者在巨核系造血重建时间上无统计学差异(P=0.209)。巨核系重建时间≥28天预存抗HLA抗体阴性患者为4.4%(3/68)、中位时间为29(29-30)天;抗HLA抗体阳性患者为13.9%(5/36)、中位时间为68(29-104)天,两者之间有差异但无统计学意义(P=0.093)。预存抗HLA抗体阳性组与阴性组在Ⅱ-Ⅳ度aGVHD累积发生率(42%vs.35.6%,P=0.498),复发(14.3%vs.6.5%,P=0.757),TRM(9.7%vs.14.3%,P=0.982)均无统计学差异。预存抗HLA-Ⅰ类抗体阳性与阴性组Ⅱ-Ⅳ度aGVHD累积发生率相比,差异无统计学意义(P=0.593),预存抗HLA-Ⅱ类抗体阳性与阴性组Ⅱ-Ⅳ度aGVHD累积发生率相比,差异无统计学意义(P=0.273),预存抗HLA-Ⅰ+Ⅱ类抗体阳性与阴性组Ⅱ-Ⅳ度aGVHD累积发生率相比,差异无统计学意义(P=0.998)。预存抗HLA抗体阳性组和阴性组移植后2年的OS分别77.6%和83.6%(P=0.823)。预存抗HLA抗体阳性组和阴性组移植后2年的DFS分别为67.4%和79.6%(P=0.888).预存抗HLA抗体程度为强阳性、阳性组患者移植后的2年的OS分别为69.9%和66.7%,均低于预存抗体阴性组83.6%,但无统计学意义(P=0.958)。预存抗HLA-Ⅰ类抗体阳性、抗HLA-Ⅱ类抗体阳性、抗体HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗体均阳性患者,移植后的2年的OS分别为92.3%、85.7%和59.2%,但无统计学差异(P=0.808)。预存抗HLA-Ⅰ类抗体阳性组与阴性组OS比较,无统计学差异(P=0.748)。预存抗HLA-Ⅱ类抗体阳性组与阴性组OS比较,无统计学差异(P=0.866)。预存抗HLA-Ⅰ和Ⅱ类均阳性组与阴性组OS比较,无统计学差异(P=0.375)。107例入组患者中,41例接受HLA全相合造血干细胞移植的患者2年OS为83.5%,66例接受单倍体相合造血干细胞移植的患者2年OS为77.1%(P=0.575)。69例移植后未发生Ⅱ-Ⅳ度aGVHD的患者2年OS为90.1%,35例移植后发生Ⅱ-Ⅳ度aGVHD的患者2年OS为64.4%(P=0.157)。除外抗HLA抗体以外的单因素分析,移植后患有Ⅱ-Ⅳ度aGVHD的患者发生TRM风险增高(P=0.04,HR=3.633,95%CI 1.060-12.449)。对27例患者分析移植前后动态检测HLA抗体结果,移植前后抗体持续阳性组患者2年OS为70%,抗体持续阴性组和抗体MFI下降至阴性组2年OS均为100%,差异有统计学意义(P=0.016)。HLA抗体持续阴性与持续阳性组OS有统计学差异(P=0.037)。HLA抗体持续阴性组、持续阳性组、抗体滴度下降至阴性组2年DFS分别为90%、60%、100%,差异具有统计学意义(P=0.03)。持续阴性与持续阳性组DFS无统计学差异(P=0.083)。结论:在MDS患者中移植前预存抗HLA抗体阳性可能是影响allo-HSCT预后不良的因素之一,移植前后抗HLA抗体持续阳性患者移植后OS、DFS降低,故移植前检测抗HLA抗体及移植后动态随访监测抗体水平尤为重要。