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为解决富马酸合成路线需要硫代和格氏反应在环保、安全上面临的挑战,寻找更加绿色的合成工艺,本论文对目前公开的以L-半胱氨酸盐酸盐为起始原料合成生物素中间体(5Z)-5-[(3aS,6aR)]-1,3-二苄基-2-酮基-六氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-烯基]-戊酸(4)的工艺路线进行了优化研究,主要研究了投料比、反应温度、反应时间、搅拌速度等参数对反应的影响;同时将一些辅料进行了常规试剂的替换,对原工艺进行了简化,使反应变得更加简单稳定。实验结果表明,采取分步氧化法的最佳合成工艺是:用40%的过氧乙酸作为氧化剂在NaOH甲醇溶液中,反应温度为-10℃,氧化(3S,7S,7aR)-3-苯基-7-(2-酮基环己基)-咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H,3H,6H)-酮(1),得到6-[(3S,7S,7aR)-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]-6-羟基己酸(2),然后用3.7%wt 6-[(3S,7S,7aR)-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]-6-羟基己酸(2)量的N-羟基邻苯二甲酰亚胺在乙腈溶剂中使用纯氧气常压进行氧化得到6-[(3S,7S,7aR)-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]-6-酮基己酸(3),再用3倍摩尔量的锌粉,10倍乙酸和哌啶混合溶剂,在100℃条件下反应16 h,一步反应得到(5Z)-5-[(3aS,6aR)]-1,3-二苄基-2-酮基-六氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-烯基]-戊酸(4),总收率可以达到58.4%。优化后的合成工艺能为生物素的工业化合成提供新的方法,通过改进,氧化试剂可以使用较为常规的40%过氧乙酸代替过氧苯甲酸;真正实现了从6-[(3S,7aR)-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢-1H-咪唑并[1,5-c]噻唑-7基]-6-酮基己酸(3)到(5Z)-5-[(3aS,6aR)-1,3-二苄基-2-酮基-六氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-烯基]-戊酸(4)的一步合成,并省去了酯化和皂化反应以及后处理,简化了操作过程。