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木犀草素（luteolin,LUT）是一种天然的黄酮类化合物,普遍存在各种植物中,廉价易得,并且具有广泛的药理作用,如抗炎,抗过敏,神经保护,抗癌,抗心血管疾病及抑郁症的作用。但由于其水溶性差,生物利用度低,使其临床应用受到限制。纳米结晶技术是通过减小药物粒径,增加药物溶解度,提高口服生物利用度的一种新型制剂技术,具有适用性广、载药量大、易于生产等优点。本课题采用纳米结晶技术制备木犀草素纳米结晶,提高木犀草素的溶解度,改善其口服生物利用度。具体内容主要包括以下四个部分:1.木犀草素剂量与药动学关系研究本文主要通过利用纳米结晶技术,减小药物的粒径,增加药物溶解度,进而改善药物的口服生物利用。为探索纳米结晶技术所产生的溶解度增加是否有利于木犀草素生物利用度的提高,进而评估纳米结晶对木犀草素的适用性,我们首先探索了木犀草素的剂量-药动学关系。结果表明在10-80 mg/kg口服给药剂量内,Cmax和AUC随口服剂量增大而增大,但当剂量为120 mg/kg时,Cmax与80 mg/kg的Cmax无显著差异,而AUC却仍在增加。推测在120 mg/kg剂量时,由于转运载体的限制,Cmax在体内达到饱和浓度,表明LUT在10-120 mg/kg口服给药剂量内,可以通过提高LUT溶解度,改善LUT体内生物利用度,纳米结晶技术适用于LUT的研究。2.木犀草素纳米结晶制备工艺研究采高压均质法制备纳米结晶,药物在高剪切均质乳化分散机剪切后,在其他因素不变的条件下进行单因素考察,分别考察不同均质压力、均质次数、药物浓度、均质温度和不同辅料对木犀草素纳米结晶（LNC）粒径及PDI影响。结果表明LUT最佳制备工艺为5 mg/m L的LUT用高压均质乳化分散机13000 rpm剪切10 min,在控制50℃温度下,用高压均质机分别用20 bar,50 bar均质2次,200 bar,500 bar均质5次,800 bar均质10次。辅料对LNC的粒径和PDI无显著影响。由于纳米结晶技术提高生物利用度的方法有限,分别采用十二烷基硫酸钠（SDS）、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）对LNC进行修饰制备SLNC,TLNC溶液,药辅比分别为LUT:SDS=2:1;LUT:TPGS=5:1,并用冷冻干燥技术将纳米结晶固化。3.纳米结晶理化性质研究采用紫外分光光度计检测LUT最大吸收波长为350 nm,用HPLC建立LUT体外方法学,结果表明该方法具有良好的专属性,线性范围,精密度,稳定性,回收率,检测限,定量限,重复性均符合方法学测定要求,表明该方法学适于对LUT进行体外含量检测。采用马尔文纳米粒度及ZETA电位仪、SEM、TEM、FT-IR、TG和XRD分别对LNC、SLNC和TLN进行表征测定。结果表明LNC、SLNC和TLNC的平均粒径和平均PDI分别为401.30±9.22 nm、432.60±8.06nm、439.90±7.57 nm和0.271±0.038、0.257±0.017、0.252±0.019;Zeta电位均近似为0;SEM、TEM表明LUT纳米结晶平均粒径均在400 nm左右,LNC、SLNC为棒状,TLNC为菱形;IR表明纳米结晶的官能团没有发生改变,TG表明纳米结晶具有热稳定性,但含SDS的纳米结晶对温度比较敏感,均质过程纳米结晶未发生化学变化;XRD表明纳米结晶的晶型均趋于无定型,SDS,TPGS不会改变LUT的晶型。此外,纳米结晶技术能够显著提高LUT溶解度,LUT纳米结晶溶液具有良好的物理化学稳定性。4.纳米结晶药动学研究利用HPLC进行体内方法学考察,以黄芩素为内标。方法学考察结果表明,该方法具有良好的专属性,线性,检测限,定量限,日内精密度与日间精密度考察结果符合要求,木犀草素回收率,稳定性均良好,表明该方法适于LUT体内含量测定。以2 mg/kg进行静脉注射给药,以20 mg/kg进行口服灌胃给药,对原料药,LNC和不同辅料修饰的LNC进行药动学研究,结果表明LUT、LNC、SLNC和TLNC口服给药与静脉注射相比,LUT、LNC、SLNC和TLNC绝对生物利用度分别为4.57%、9.04%、16.11%、9.36%,LNC、SLNC和TLNC的生物利用度分别是原料药的197.70%、352.65%、205.41%。表明纳米结晶技术能够显著改善LUT的生物利用度,SDS和TPGS的修饰能进一步改善LNC的生物利用度。