化疗是目前治疗恶性肿瘤必不可少的有效方法,由于化疗药物不具靶向性,对癌细胞和正常细胞均有杀伤作用,往往会导致很严重的毒副作用。因此,在肿瘤学研究中,找出更简单、更多选择性的直击肿瘤部位的治疗方法及合适的药物载体已成为迫切需要。其中,脂质体是一种以其良好的生物相容性、被动靶向性等优点被用于包载疏水性、亲水性的抗肿瘤药物已经得到广泛关注,但是脂质体的物化性质不稳定,在进入体内后囊泡易破裂,不仅导致其运载的药物在到达肿瘤部位之前就泄露了,而无法达到应有的缓释效果,并且使结合于脂质体表面的配体无法完全发挥寻靶作用,严重影响了药物于临床的应用。而且对于现今肿瘤的多样性及特殊性,单一的治疗方案已不能达到预期的效果,靶向联合治疗逐渐成为治疗肿瘤的有效方法之一。对于联合治疗,如果共载药物能够同时进行靶向释放,这将成为一个重大的进步。为了达到这一目标,在前期工作的基础上,本论文探索构建了一种新型的二合一复合脂质体递药系统(TWOLips),该系统是由两种单一的载药脂质体组装而成,而且制备过程简单,即一种脂质体表面经过二氧化硅修饰后,再与另一种脂质体孵育即得。通过透射电子显微镜、红外光谱、激光共聚焦显微镜等方法表征,结果显示该制剂具有脂质-硅-脂质多层复合结构,提示TWOLips制备成功。以阿霉素和康普瑞汀作为模型药物,制得的WOLips平均粒径在100nm左右,具有相对较高的药物包封率(阿霉素包封率为96.8±0.9%,康普瑞汀包封率为78.4±1.2%)和稳定性,并且在体外具有良好的释药性能。为了增强该载体的主动靶向性,本课题合成了一条来源于天然血管内皮生长因子(VEGF)的D-氨基酸多肽(RIV),该肽与肿瘤微血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)具有高度亲和性。而VEGFI匕高表达于肿瘤细胞表面及肿瘤微环境,并且VEGF/VEGFR2信号转导通路对肿瘤部位新生血管的形成具有促进作用,可通过阻断该信号通路来抑制肿瘤的生长及转移。在此作用机制下,通过细胞摄取试验、小动物活体成像技术评价RIV肽在体内外对VEGFR2均具有高度靶向性,并且经孵育修饰于WOLips表面,导致该载体系统在体内外均能够有力地、高度选择性地结合于VEGFR2。体外药效试验结果显示,与其他制剂(阿霉素(DOX)、阿霉素脂质体(L[D])、阿霉素脂质体与康普瑞汀脂质体混合物(L[D]+L[C])、无RIV肽修饰的TWOLips(L[CD]))相比,经RIV肽介导的TWOLips (RIV-L[CD])能够显著降低药物对A375细胞及HUVEC细胞的IC5o值,显示了联合给药及药物序贯释放的优势以及RIV肽的介导对载药系统主动靶向性的积极作用。体内药效评价也显示了相似的趋势,RIV-L[CD]能够显著抑制A375皮下瘤的生长及肿瘤新生血管的形成,并且提高了荷瘤小鼠的存活率。对载体进行安全性评价,通过血常规、血清生化指标及组织切片观察结果显示WOLips对机体没有明显毒副作用,为将来的实际应用奠定了基础。综上所述,本论文探索构建的以RIV肽修饰介导的新型复合脂质递药系统既改进了普通脂质体性质不稳定的缺点,同时借助RIV肽与VEGFR2受体的相互作用,抑制了肿瘤新生血管的形成,增强了抗肿瘤效果,是一种靶向性安全低毒的药物载体。并且,可以根据需要,通过额外增加载药脂质体,使逐步联合治疗理念进一步实现,体现了TWOLips对于许多癌症,特别是需要多种药物联合治疗的重大疾病的潜在应用价值。