【摘 要】
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目的:聚合物胶束作为一种纳米药物,是药剂领域的热点研究方向。其具有众多的优点,如粒径小、稳定性好、延长血液循环、增强通透和滞留（EPR）效应、改善药物的溶解度、降低药物毒性等。传统胶束设计与制备过程漫长,耗费的人力、物力与时间成本较大,如何从众多聚合物中选择理想的胶束材料也是一种困扰。目前,计算机模拟已经广泛应用于各个学科之中,成为实验研究预测与验证的手段之一。本文旨在利用分子动力学与耗散粒子动力
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目的:聚合物胶束作为一种纳米药物,是药剂领域的热点研究方向。其具有众多的优点,如粒径小、稳定性好、延长血液循环、增强通透和滞留（EPR）效应、改善药物的溶解度、降低药物毒性等。传统胶束设计与制备过程漫长,耗费的人力、物力与时间成本较大,如何从众多聚合物中选择理想的胶束材料也是一种困扰。目前,计算机模拟已经广泛应用于各个学科之中,成为实验研究预测与验证的手段之一。本文旨在利用分子动力学与耗散粒子动力学两个尺度的模拟方法,筛选出理想的聚合物材料,并依据模拟结果制备出p H与氧化还原双重敏感的聚合物前药胶束,使其具有良好的性质和抗肿瘤作用。方法:本课题中,我们将亲水材料聚乙二醇单甲醚（mPEG）连接疏水材料聚苯丙氨酸（PPHE）/聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）/聚赖氨酸（PLL）构成了两亲性材料,并连接含有二硫键的氧化还原片段,再以酰胺键连接阿霉素（DOX）构成了聚合物-阿霉素前药,最终将聚合物-阿霉素前药制备成为胶束进一步负载游离的阿霉素。首先运用分子动力学模拟中结构优化,退火,动力学模拟等方法从三种疏水性聚合物材中筛选出与药物作用最强的、最理想材料。然后运用耗散粒子动力学模拟观察聚合物前药胶束的自组装过程,通过设置不同的聚合物的浓度与药物浓度探讨对自组装过程与结果的影响。其次按照模拟设计出的结构mPEG-PLGA-SS-DOX合成了聚合物-阿霉素前药,并以凝胶渗透色谱法、核磁共振氢谱法、红外光谱法、紫外光谱法进行结构鉴定。运用纳米沉淀法制备胶束,以紫外光谱法建立检测标准曲线,用芘荧光探针法测得临界胶束浓度,动态光散射仪检测粒径、PDI、电位,透射电镜观察形貌,包封率和载药量以紫外-可见光法谱测得。通过设置四种不同的刺激响应性条件进行体外释放实验,确定药物释放特性。用MTT法对HEK293和Hep G2进行细胞毒性实验测定聚合物前药胶束的体外抗肿瘤作用。结果:我们成功制备了双重敏感的聚合物前药胶束。分子动力学中mPEG-mPEG-PLGA-SS-DOX的MSD为1.257,扩散系数为2.83×10-4 cm~2/s,结果最优。耗散粒子动力学中观察到聚合物前药材料与药物能够自组装形成核壳结构,包裹效果明显,并且与实验中包封率结果基本吻合。聚合物-阿霉素前药的红外光谱2890cm-1,1764cm-1处、紫外光谱480nm处、核磁共振氢谱δH 7.67-7.92处和凝胶渗透色谱Mn=4687均体现出明显的特征峰,表明聚合物前药材料合成成功。临界胶束浓度为5.1μg/m L,粒径为47.04±0.103nm,电位为-23.8±0.189m V,PDI为0.231±0.001,透射电镜显示其呈球型颗粒,包封率为68.2%,载药量为16.72%。四种条件下累计释放量分别为31.44%（p H=7.4）,61.58%（p H=5.0）,69.70%（p H=7.4,10m M GSH）,87.39%（p H=5.0,10m M GSH）。细胞抑制率实验显示,与阿霉素化药相比,载药系统对于正常细胞HEK293来说毒性较小,而对于Hep G2肿瘤细胞来说细胞毒性较强。结论:mPEG-PLGA-SS-DOX/DOX前药临界胶束浓度低,胶束粒径、电位满足EPR效应,包封率、载药量较大,均一稳定,在酸性p H且氧化还原条件下体外释药效果最优。相对于阿霉素化药来说,胶束对正常细胞毒性较弱,对肿瘤细胞的细胞毒性较强,表明其是一种优良的抗肿瘤纳米药物。此外将计算机模拟运用到纳米药物的设计中也为纳米药物的研究提供了新的研究思路。
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