表现遗传调控是通过影响基因转录活性来调控基因的表达,其主要分子基础是DNA甲基化。基因5’调控区CpG岛异常甲基化可以通过抑制基因的转录,在不改变遗传信息的前提下导致细胞遗传性改变,在肿瘤的发生过程中扮演重要角色。 DNA结合抑制因子(inhibitot of DNA binding,Id)是DNA结合抑制剂。于力教授在动物肿瘤模型中发现Id4基因启动子区DNA高甲基化导致了Id4基因沉默,首次证明Id4是一个新的抑癌基因。 在于力教授的研究基础上,我们对正常人和白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征血液系统恶性肿瘤患者中进行Id4基因甲基化状态检测,发现该基因在正常人为非甲基化状态,而在上述疾病中都发生了较高程度的甲基化。由此推测Id4基因甲基化模式的改变很可能是人类血液系统恶性肿瘤发生的重要的“扳机点”。 在对骨髓“正常”的非霍奇金淋巴瘤患者的骨髓进行Id4基因甲基化状态检测时发现:检测到Id4基因呈甲基化状态的患者均在短期内转变为急性白血病。而Id4基因呈非甲基化的淋巴瘤患者无一例转化为急性白血病。 患者缓解后体内残留的白血病细胞可导致复发,因此微小残留病变检测是白血病个体化治疗和预后判断的指南。明确患者体内残留的肿瘤细胞数量、区分骨髓中幼稚细胞是正常克隆来源的还是白血病克隆来源的,是临床医生对患者实施个体化的治疗的基础,利于避免盲目治疗带来的对患者的不必要损伤或盲目停止治疗导致的肿瘤复发,从而有效地提高患者的生存质量。但直到现在仍缺乏好的检测指标。 通过将Id4甲基化状态不同的细胞系不同比例的混合,确定了用甲基化敏感性PCR检测Id4基因甲基化的灵敏度可达到1%以下。用此方法检测完全缓解的白血病患者,发现Id4基因甲基化在急性淋巴细胞白血病患者中高于急性非淋巴细胞白血病患者,完全缓解时Id4基因呈甲基化的患者12个月内的复发率高于非甲基化的患者,提示Id4基因甲基化是白血病预后不良的因素;异基因移植前Id4基因甲基化状态与移植后甲基化状态、移植后的疗效和急性移植物抗宿主病的严重程度密切相关;移植后再次出现骨髓Id4基因