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Shp2（Src homology2-containing phosphotyrosine phosphatase2）蛋白是由PTPN11基因编码的一个广泛表达的蛋白酪氨酸磷酸酶。它由N端两个连续的SH2结构域、磷酸酶活性的PTPase结构域、以及C端的尾部序列组成。其作用广泛，尤其在Ras/ERK信号通路和肿瘤发生发展方面具有重要作用，近年来有文章报道Shp2蛋白与肝癌密切相关。 SUMO（Small Ubiquitin-related Modifier）是泛素（Ubiquitin）类多肽链超家族的一个重要成员，是一种高度动态、可逆、保守的翻译后修饰。SUMO修饰参与了转录调节、核转运、信号转导、基因组完整性维持等多项细胞内活动，对多种靶蛋白的自身活性、细胞内定位、蛋白稳定性及蛋白质之间相互作用等进行调节，是一种重要的多功能的蛋白质翻译后修饰方式。越来越多的文章报道了SUMO修饰与肝癌的关系，SUMO1在肝癌临床样本中高表达，说明SUMO修饰参与了肝癌发生发展的调节过程。 通过临床数据库Oncomine分析，我们发现Shp2在肝癌中的表达水平并没有显著性差异，而SUMO修饰体系中的E1、E2酶都有显著增加趋势，提示SUMO修饰在肝癌中的重要性。通过实验发现Shp2可以被SUMO1修饰，修饰位点为C端的第590位赖氨酸。SUMO修饰可以影响EGF诱导的Ras/ERK信号的激活，当SUMO修饰位点K590突变后，抑制了Ras/ERK活性、软琼脂克隆形成和裸鼠体内的成瘤能力。进一步，我们发现Shp2的SUMO1修饰通过促进与骨架蛋白Gab1的结合，促进Ras/ERK的激活。此外，我们发现人源Shp2与鼠源Shp2的SUMO修饰水平存在差异，这种差异导致了ERK活性的差异，通过人为突变鼠源Shp2增强其SUMO1修饰水平后，可以恢复鼠源Shp2对ERK活性的调控能力。 综上所述，我们的研究结果表明Shp2的SUMO1修饰通过促进其与Gab1的结合，从而加速肝癌细胞的恶性转化和肿瘤形成，提供了Shp2参与肝癌发生发展的新的调控机制。