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第一部分通过加权基因共表达网络(WGCNA)分析鉴定与甲状腺乳头状癌发病和进展相关的关键基因及机制背景:甲状腺乳头状癌(PTC)的发生和发展的基因和遗传机制尚不明确。本项研究旨在寻找与PTC发病和进展有关的关键基因及相关机制。方法:从癌症基因组图谱(TCGA)数据库中下载PTC和正常组织的RNA测序数据,以及临床分期的数据,最终构建测试组、验证组和临床分期数据组矩阵。首先,使用测试组数据矩阵进行差异表达基因(DEG)分析,并进行加权基因共表达网络(WGCNA)分析发现与PTC高度相关的基因簇(模块)。然后,使用验证组数据矩阵及公共基因表达(GEO)数据库数据,验证了在感兴趣模块中基因的表达。最后,利用体外细胞系进行了定量实时聚合酶链反应(q RT-PCR)验证所选基因表达的可靠性。通过q RT-PCR检验符合验证的五个关键基因(GDF15、LCN2、KCNN4、SH3BGRL3和MMP2)最终用于分析基因表达量与美国癌症联合委员会(AJCC)分期之间的联系。在PTC机制研究方面,我们使用注释,可视化和集成发现数据库,对上调和下调的DEG及感兴趣模块的基因进行基因本体论(GO)富集以及京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析。结果:通过WGCNA分析,我们发现了2个感兴趣的模块,包括黄色模块和蓝色模块,其中黄色模块与PTC呈正相关,蓝色模块与PTC呈负相关。黄色模块中的四个基因(GDF15、LCN2、KCNN4和SH3BGRL3)在测试组数据矩阵的PTC中高表达,并在验证组数据矩阵、GEO数据库和体外细胞系q RT-PCR中得到验证,这表明这4个基因与PTC的发生高度相关。此外,这四个基因在病理性T、N和AJCC分期的晚期阶段表达水平也明显增高,意味着它们与PTC的进展亦有一定的关联性。黄色模块中的基因和上调的差异表达基因(DEG)在细胞黏附、细胞外基质(ECM)-受体相互作用和PI3K-Akt信号通路中显著富集。结论:四个关键基因(GDF15、LCN2、KCNN4和SH3BGRL3)可能是PTC发生发展的潜在生物标志物。细胞黏附、细胞外基质(ECM)-受体相互作用和PI3K-Akt信号通路在PTC的发生和发展中起着重要的作用。第二部分GDF15、LCN2、KCNN4和SH3BGRL3的表达与甲状腺乳头状癌放射性碘(RAI)治疗的相关性研究背景:甲状腺癌是世界上最常见的内分泌恶性疾病,近几十年来其发病率逐年增加。本研究在我们前期研究的基础上,试图更加明确GDF15、LCN2、KCNN4和SH3BGRL3在甲状腺乳头状癌(PTC)的发生和发展中的作用,以及其对患者预后的影响,同时探索这四个关键基因与NIS和TSHR之间的联系,以明确其是否可能成为PTC患者进行靶向治疗的关键基因。方法:使用来自UALCAN、GEPIA、Kaplan-Meier Plotter和TIMER等数据库的数据对甲状腺癌患者中GDF15、LCN2、KCNN4和SH3BGRL3这四个基因进行了生物信息学分析,并探究其与NIS和TSHR等之间的关系;利用Drugbank数据进行了四个关键基因靶向治疗相关药物的筛选。结果:我们发现,GDF15、LCN2、KCNN4和SH3BGRL3的表达量与NIS、TSHR之间呈负相关关系。并且再次印证了我们前期的结果:通过UALCAN检测,我们可以得出,在PTC中GDF15、LCN2、KCNN4和SH3BGRL3的表达量明显高于正常细胞组(p<0.05)。并且,不同的PTC亚型与正常组细胞相比,GDF15、LCN2、KCNN4和SH3BGRL3的表达量亦均增高。但是通过UALCAN、TIMER、GEPIA和Kaplan-Meier Plotter数据库发现,四个关键基因与甲状腺癌患者生存期无明显相关关系,不能够作为预后判断的指标。通过Drugbank数据发现了针对LCN2的6种药物,即壬酸甲酯、2,3-二羟基苯甲酸、羧霉素S、2,3-二羟基苯甲酰丝氨酸、羧霉素T及Trencam-3,2-Hopo,目前正在实验阶段。对于KCNN4我们亦发现了6种药物,即氟烷、克霉唑、奎宁、普鲁卡因、曲美布汀和咪康唑,这6种药物已经获得了FDA批准。结论:GDF15、LCN2、KCNN4和SH3BGRL3的表达与NIS和TSHR呈负相关关系,说明这四个关键基因的高表达可能在抑制NIS和TSHR的表达中起着重要作用,从而使得甲状腺乳头状癌放射性碘(RAI)治疗减低。