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丙型肝炎病毒(HCV)是一种重要的人类病原体,全世界有超过1.7亿人被感染,它可导致慢性肝炎、肝硬化、甚至肝癌。目前还没有有效针对丙型肝炎病毒的疫苗。HCV是一种单股正链RNA病毒,编码产生3种结构蛋白和7种非结构蛋白。HCV感染人类细胞后,受到宿主先天免疫应答的调控。病毒入侵宿主细胞后,模式识别受体RIG-I样受体识别病毒的病原相关分子模式(PAMPs),RIG-I和MDA5被激活后发生构象变化,激活定位在线粒体外膜上的接头蛋白MAVS,MAVS招募并激活IRF3和NF-kB,最终诱导I型、III型干扰素以及其他抗病毒细胞因子的产生。我们的研究发现,HCV上调肝细胞内的NLRX1蛋白水平。沉默NLRX1可抑制HCV复制,而过表达NLRX1则促进HCV复制和病毒蛋白的积累。在稳定沉默NLRX1的细胞系中感染HCV,I型干扰素、III型干扰素和干扰素诱导基因(ISGs)的mRNA水平都明显上升。进一步研究发现,NLRX1与接头蛋白MAVS结合,诱导MAVS泛素化降解。深入研究发现,NLRX1与PCBP2相互作用,并促进MAVS的K48位泛素化。除了HCV之外,NLRX1对其它RNA病毒诱导的先天性免疫反应也起负调控作用。另外我们发现HCV感染诱使Sam68从细胞核转移到细胞质,Sam68结合于病毒基因组5’-UTR的第2个茎环结构,促进病毒复制。综上所述,NLRX1通过招募PCBP2促进关键信号分子MAVS的泛素化降解,从而抑制HCV诱导的人肝细胞先天免疫应答,最终导致导致HCV持续感染。Sam68直接靶向HCV基因组RNA,促进HCV在宿主细胞中复制。本研究工作寻找到了两个关键的宿主蛋白NLRX1和Sam68分别通过调控先天免疫信号通路和直接靶向HCV基因组RNA的方式,调控HCV在宿主细胞内的复制,本研究为在丙型肝炎病毒感染过程中宿主对病毒的调控机理的理解提供了新见解,也为开发潜在丙型肝炎病毒的疫苗提供了新思路。