RAFT聚合制备温度敏感性N-异丙基丙烯酰胺嵌段共聚物及其应用

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温度敏感性嵌段共聚物自组装所得的胶束或纳米粒子具有纳米尺寸效应等优良性能,在药物可控释放等领域具有广泛的潜在应用。本论文通过可逆加成-断裂链转移活性自由基聚合(RAFT)制备N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)与疏水单体的嵌段共聚物,并将所得聚合物在水溶液中自组装制备具有温度敏感性的纳米粒子或胶束,研究其在药物可控释放等领域的潜在应用。以S,S’-对(α,α’-二甲基-α’’-乙酸)-三硫代碳酸酯(BDAAT)为RAFT试剂合成了甲基丙烯酸十八酯(SMA)的均聚物(即后续反应所需的大分子RAFT试剂),并系统研究了温度以及理论设计相对分子质量对聚合反应的影响,分析了聚合反应的动力学过程,以及利用Arrhenius公式分析了反应速率与温度和相对分子质量的关系。RAFT聚合可以很好地控制SMA均聚反应,能够得到目标相对分子质量的PSMA均聚物。反应初始阶段遵循一级反应动力学规律,且升高反应温度有利于降低聚合产物的相对分子质量分布指数。在保证能够得到目标相对分子质量聚合产物且分布较窄的前提条件下,确定了后续RAFT溶液聚合制备NIPAM和SMA嵌段共聚物的温度条件为70℃。在合适的反应温度条件下,利用RAFT聚合合成了两种具有不同结构和端基的PSMA-b-PNIPAM温度敏感性嵌段共聚物:具有疏水端基的两嵌段共聚物和具有亲水端基的三嵌段共聚物,并将所得嵌段共聚物在水溶液中自组装制备了稳定的胶束溶液。通过核磁共振氢谱和碳谱分析了所得嵌段共聚物的化学结构,证实所得聚合产物为严格的嵌段共聚物,RAFT聚合能够很好地调控NIPAM和SMA嵌段共聚物的合成。PSMA-b-PNIPAM嵌段共聚物能够发生微相分离,其自组装所得胶束为具有温度敏感性的球形粒子,升高温度胶束尺寸变小。疏水链段PSMA和疏水端基使得两嵌段共聚物的最低临界溶解温度(LCST)低于PNIPAM均聚物;而三嵌段共聚物的亲水端基和疏水链段对LCST具有相反的影响,导致三嵌段共聚物的LCST与PNIPAM均聚物接近。将疏水性药物布洛芬和亲水性药物普鲁卡因载入PSMA-b-PNIPAM嵌段共聚物胶束,研究胶束的载药量以及对两种药物的可控释放。两种药物不仅与PSMA-b-PNIPAM嵌段共聚物胶束之间存在相互作用,药物之间也会存在相互影响。两种药物单独载入时,当温度低于胶束的LCST时,亲水性药物普鲁卡因的载药量较高;而当温度高于胶束的LCST时,疏水性药物布洛芬的载药量较高。而当两种药物同时载入时,载药量均有所降低。通过改变温度等条件,PSMA-b-PNIPAM胶束可以实现对亲疏水药物的可控释放。为了进一步提高亲水性药物的载药量以及更好地控制药物的释放,通过RAFT乳液聚合原位制备PSMA-b-PNIPAM可供注射水凝胶。通过改变乳液初始油相含量可以调控PSMA-b-PNIPAM乳液的状态,实现样品从液体到固体的相态转变。随着初始油相含量的提高,乳胶粒子由单个球形颗粒逐渐团聚在一起,乳液流动性变差,逐渐由乳液转变为凝胶。当温度高于样品的LCST时,PNIPAM链段由亲水转变为疏水,凝胶发生相分离而收缩将体系内部的水挤出,溶解于水中的普鲁卡因随之被释放出来。当温度低于样品的LCST时,仅有不到10%的普鲁卡因被释放出来;而当温度升高至样品的LCST之上时,大约50~60%的普鲁卡因被释放出来,说明PSMA-b-PNIPAM可供注射水凝胶可以很好地控制普鲁卡因释放与否,起到“开关”的作用。进一步在PNIPAM温度敏感性嵌段共聚物体系中引入甲基丙烯酸-3-三甲氧基硅丙酯(MPS),自组装制备有机-无机含硅纳米粒子。通过RAFT活性聚合,能够在无水无氧的环境下制备目标相对分子质量的PMPS-b-PNIPAM嵌段共聚物,且相对分子质量分布较窄。嵌段共聚物中PNIPAM链段越长,更容易形成纳米粒子;而在不同pH条件下,碱性环境中比酸性环境中更容易形成纳米粒子。酸性环境和碱性环境均会降低PMPS-b-PNIPAM嵌段共聚物的LCST;但是,碱性环境会减弱其温度敏感性,而酸性环境会使其增强。
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