【摘 要】
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山沉香是木犀科丁香属羽叶丁香Syringa pinnatifolia Hemsl.去皮的根、茎及粗枝,蒙药名“阿拉善·阿嘎如”,蒙医认为山沉香具有抑“赫依”、止痛、平喘、清热等功效,主治心刺痛、心烦、心悸、失眠等。课题组此前对山沉香总提物（T）进行了抗心肌缺血作用研究,揭示了其经由调控环氧合酶（COX）表达从而改变前列环素（PGI2）与血栓素A2（TXA2）比值的作用机制。依据蒙医药理论对山沉香传
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山沉香是木犀科丁香属羽叶丁香Syringa pinnatifolia Hemsl.去皮的根、茎及粗枝,蒙药名“阿拉善·阿嘎如”,蒙医认为山沉香具有抑“赫依”、止痛、平喘、清热等功效,主治心刺痛、心烦、心悸、失眠等。课题组此前对山沉香总提物（T）进行了抗心肌缺血作用研究,揭示了其经由调控环氧合酶（COX）表达从而改变前列环素（PGI2）与血栓素A2（TXA2）比值的作用机制。依据蒙医药理论对山沉香传统功效的认识,山沉香除了应用于冠心病心绞痛外,还具有镇痛、镇静功效。本课题通过醋酸扭体、福尔马林、热板三种经典的镇痛模型以及自主活动、戊巴比妥协同实验来评价山沉香总提物的镇痛与镇静作用及相关机制探讨。作为山沉香系统研究的一部分,课题组从山沉香中分离得到了一种特征性的倍半萜类成分花姜酮,其为首次从姜科以外的植物中分离得到,含量占山沉香挥发油的64.7%,并有研究表明花姜酮具有镇痛作用,提示其为潜在药效物质,因此本课题也对花姜酮的镇静作用进行了评价,以期阐明山沉香的镇静和镇痛作用的药效物质。一、论文综述总结了近5年对羽叶丁香的化学成分与药理作用的新进展。近五年共报道了 85个新分离鉴定的化合物,包括24个木脂素,32个倍半萜和29个其它多个类型成分,其中49个为新化合物。木脂素和倍半萜是羽叶丁香的主要化学成分,也是活性物质基础,显示出心肌细胞保护、肿瘤细胞毒、抗炎、抗菌等作用。山沉香乙醇提取物、大孔树脂分割的主部位、山沉香超微粉,都具有抗心肌缺血作用,揭示了其抗炎和抑制心肌细胞凋亡的潜在作用机制,为蒙古族药山沉香临床用于治疗“赫依”性心肺疾病提供了一定的科学依据。除了对山沉香抗心肌缺血作用研究,也有关于山沉香超微粉镇痛与镇静作用的研究,但是不够全面深入。最新进展显示,羽叶丁香树皮中主要含木脂素和环烯醚萜类成分,但没有倍半萜类和三萜类成分报道,以花姜酮为代表的蛇麻烷型倍半萜是羽叶丁香的特征性成分,但在去皮的根、茎、粗枝中没有发现环烯醚萜类成分,这些成分的存在差异,为其生态学研究提供了参考,为集中于倍半萜是否为山沉香的“结香”研究提供了启示。药理研究与此前不同的是,研究对象主要为乙醇提取物或山沉香原粉,而不限于挥发油。二、镇痛与镇静药效评价醋酸扭体、福尔马林、热板实验结果显示,山沉香总提物（60-230mg/kg）灌胃给药1 h后可显著减少小鼠的扭体次数、减少小鼠在Ⅱ相中的添足时间、延长小鼠的热阈值,提示有显著的镇痛作用。戊巴比妥协同、自主活动实验结果显示,总提物（60-230 mg/kg）及花姜酮（5-20mg/kg）在给药1h及7d后均可减少小鼠的睡眠潜伏期、延长睡眠维持时间,减少小鼠的活动次数,提示总提物和花姜酮均有显著的镇静作用。三、镇静机制研究ELISA结果显示总提物（160mg/kg）可提高大鼠皮层、海马、下丘脑中γ-氨基丁酸/谷氨酸（GABA/Glu）的含量,且下丘脑中最显著,上调了 19.2%;免疫组化及Western Blot结果显示,T可上调下丘脑中谷氨酸脱羧酶67（GAD67）表达;qRT-PCR结果显示,T 可上调 GABAA Rα1、α2、α3、α5、β1-3、γ1-3 基因的表达,其中 GABAA Rα2、β2、γ1上调显著,提示其通过GABA能神经系统发挥镇静作用。ELISA结果显示花姜酮（14 mg/kg）可提高大鼠皮层、海马、下丘脑中GABA/Glu的含量,且下丘脑中最显著,上调了 61%;分子对接结果显示,花姜酮与GABA能神经元的特异性标志物GAD67蛋白及中枢神经系统抑制性突触后蛋白网络的核心骨架蛋白Gephyrin蛋白均有较强亲和力,主要通过氢键和疏水作用与氨基酸残基结合;免疫组化及Western Blot结果显示,花姜酮可上调GAD67蛋白以及Gephyrin蛋白的表达;拮抗实验结果显示,氟马西尼、荷包牡丹碱均可逆转花姜酮对戊巴比妥协同实验的影响,说明花姜酮可能通过GABAA受体发挥镇静作用;花姜酮对小脑颗粒细胞内氯离子浓度变化的实验结果显示,花姜酮呈剂量依赖性的增加氯离子通道通透性,引起氯离子内流（P＜0.001,P＜0.01）,细胞内膜电位增大而产生超极化,神经元放电减少,从而产生中枢抑制作用。综上所示,山沉香总提物（60-230mg/kg）具有显著的镇痛与镇静作用,其主要特征性成分花姜酮（5-20mg/kg）具有显著的镇静作用,两者发挥镇静作用的机制可能与GABA能神经系统有关。本研究为山沉香抑“赫依”和止痛传统功效提供了科学依据,提示花姜酮是山沉香发挥镇静与镇痛作用的主要药效物质,为山沉香的药效物质基础研究提供了有价值的资料。
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