【摘 要】
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目的:西罗莫司属于BCSⅡ类药物,通过制剂的手段改善其溶解度是提高其口服生物利用度的有效方法。自微乳给药系统（Self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS）是一种常见的用于提高难溶性药物溶解度的方法,但液体形式限制了该制剂的储存与使用。课题组前期筛查并优化了西罗莫司自微乳（SRL-SMEDDS）的处方,并用介孔硅（Mesoporous sili
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目的:西罗莫司属于BCSⅡ类药物,通过制剂的手段改善其溶解度是提高其口服生物利用度的有效方法。自微乳给药系统（Self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS）是一种常见的用于提高难溶性药物溶解度的方法,但液体形式限制了该制剂的储存与使用。课题组前期筛查并优化了西罗莫司自微乳（SRL-SMEDDS）的处方,并用介孔硅（Mesoporous silica,MS）对SRL-SMEDDS进行吸附固化。研究发现SRL-SMEDDS-MS中SRL的体外溶出和体内吸收得到改善,但仍然低于SRL-SMEDDS。因此,系统考察MS的表面性质、孔径大小和孔道结构对SRL-SMEDDS吸附固化、体外溶出和体内药动学的影响具有重要意义,将为介孔硅固化难溶性药物自微乳的开发提供参考依据。方法:（1）以十六烷基三甲基溴化铵（Hexadecyl trimethyl ammonium bromide,CTAB）为模板剂,硅酸四乙酯（Tetraethyl orthosilicate,TEOS）为硅源,制备3 nm孔径的MSN-1;在水/辛烷两相中同时进行TEOS的水解缩合和苯乙烯的聚合反应制备6 nm孔径的MSN-2;以聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物（Pluronic F77,P123）为模板剂,TEOS为硅源,制备6 nm孔径的SBA-15。MS表面带有硅羟基（MS-H）,易于进行表面修饰。分别以三甲基氯硅烷、3-[2-（2-氨基乙基氨基）乙基氨基]丙基-三甲氧基硅烷和丁二酸酐为修饰剂,对MS-H进行甲基（MS-M）、氨基（MS-A）、羧基（MS-C）的后嫁接修饰,评价MS（-R）（R为修饰官能团）的形貌、孔径、孔容、粒径、比表面积和修饰情况等。（2）通过物理搅拌法制备SRL-SMEDD-MS（-R）并评价其粉体学参数、比表面积和孔容的变化、理化性质以及体外溶出情况,并研究SMEDDS从MS（-R）孔道中扩散的情况、SRL在MS（-R）中的物理状态以及SRL与MS（-R）的相互作用力,阐明释药的机理。（3）以SBA-15为例,进一步探讨MS表面修饰对SRL体内药动学的影响。采取单次给药六周期交叉的实验方案,以市售制剂雷帕鸣?(Rapamune?)为参比制剂,自制的SRL-SMEDDS、SRL-SMEDDS-SBA-15-H、SRL-SMEDDS-SBA-15-A、SRL-SMEDDS-SBA-15-C和SRL-SMEDDS-SBA-15-M为受试制剂进行考察。结果:（1）电镜结果表明制备出的MSN大小均一,是单分散的球状纳米粒,SBA-15能清晰观察到管状有序的介孔结构。MS电势值为负,纳米粒亲水;MS-M电势值接近0,纳米粒亲脂;MS-A电势值翻转为正,MS-C的电势值又进一步反转为负。（2）SRL-SMEDDS-MS（-R）制剂含量均匀且固化后的SRL-SMEDDS仍具备较好的自乳化能力。粉体学考察结果表明,MSN的粉体学性能优于SBA-15,但表面修饰会在一定程度上带来吸附性能的下降。氮气吸附-脱附结果表明吸附性能的下降与MS表面修饰带来的孔容和比表面积的损失有关。为保障固化后的粉末均保持良好的流动性,确定1:1吸附为最终吸附比例。体外溶出结果表明,在0.4%SDS溶液中体外溶出度的大小排序为SRL-SMEDDS-MS-M≈SRL-SMEDDS-MS-C>SRL-SMEDDS-MS-H>SRL-SMEDDS-MS-A,在水溶液中SRL-SMEDDS-MS-M和SRL-SMEDDS-MS-H的溶出度显著降低,与MS-H和MS-M的表面与溶出介质的亲和力下降有关。而SRL-SMEDDS-MS-A在水和0.4%SDS溶出介质中均表现为溶出困难,药物吸附实验以及XPS实验结果中发现SRL与MS-A存在强烈的氢键作用力,阻碍了SRL的释药。（3）SRL-SMEDDS-MS（-R）体内生物利用度大小的排序与SDS溶液中的体外溶出度的结果相一致。其中,SRL-SMEDDS和SRL-SMEDDS-SBA-15-H的体内药动学与市售制剂雷帕鸣?相近,SRL-SMEDDS-SBA-15-M和SRL-SMEDDS-SBA-15-C的相对生物利用度高达116.60%和114.27%。结论:适宜的孔径大小和充足的孔内空间有利于MS对自微乳的充分吸附,通过表面修饰,调节MS的表面亲和力以及与SRL间的相互作用力,改变SRL-SMEDDS-MS（-R）制剂的释药行为。表面官能团在SRL-SMEDDS-MS（-R）的药物释放和肠道吸收中起着至关重要的作用,MS-M在吸附与释放SRL-SMEDDS方面具有巨大潜力。
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