目的:当今世界肥胖已经成为一种常见的疾病,而肥胖导致的各种并发症也成为研究热点。本文针对肥胖相关性肾病(obesity-related glomerulopathy,ORG)进行了相关研究。旨在通过对单纯肥胖小鼠在治疗过程中血清ADP和足细胞Adipo R1的表达水平,24h尿液中微量白蛋白含量,小鼠肾脏病理等的观察测定以及分析对比,探讨不同剂量PPARγ激动剂对于ORG治疗的影响,完善和补充PPARγ激动剂治疗ORG的相关理论。方法:6周龄雄性ob/ob小鼠24只和其同系C57BL/6J小鼠8只,适应性饲养2周。之后按照ob/ob小鼠的体质量进行随机分层,将其分为3组:模型组(M组)、小剂量吡格列酮治疗组(T1组)和大剂量吡格列酮治疗组(T2组);余下C57BL/6J小鼠作为肥胖小鼠研究参照对象(C组)。ob/ob小鼠和C57BL/6J都给予高脂饲料喂养。小鼠用药通过灌胃进行,其中T1、T2组小鼠给予吡格列酮溶液,剂量分别为2.25 mg·kg-1·d-1和6.65mg·kg-1·d-1,而其余小鼠则使用等体积蒸馏水,每天进行一次。开始用药后依据小鼠体质量变化情况调整吡格列酮用药剂量,每周进行一次,持续12周。灌胃前和实验结束后采集小鼠血液标本以测量其血清ADP及血糖,并留尿测定24小时尿m ALB。12周末用摘眼球法处死小鼠,摘取双侧肾脏,对小鼠肾脏进行观察和测量,包括称量右肾湿重;比较各组小鼠肾脏病理改变的程度(HE染色光镜观察),同时在光镜下测量肾小球直径;足细胞上ZO-1的表达水平、WT-1标记的足细胞百分数及Adipo R1表达水平的测定(免疫组化方法测定)。比较以上测得的四组小鼠之间肾脏病理指标及血清、尿液指标之间的差异并对这些指标进行线性相关分析,相关数学分析使用17.0版SPSS软件进行,判定当P<0.05时差异明显,有统计学意义。结果:1.小鼠体质量及血糖:6周龄时ob/ob小鼠(M、T1和T2组)平均体质量明显高于C57BL/6J小鼠(P<0.01),适应性饲养2周后,ob/ob小鼠(M、T1和T2组)平均体质量超过正常小鼠(C组)平均体质量的50%(>20%),属于肥胖小鼠[10]。测得所有小鼠的血糖值均未超过16.7mmol/L即小鼠糖尿病标准,在后续分析中除外糖尿病的影响因素。M组、T1组、T2组小鼠体质量之间无明显差异(P>0.05)。实验结束后测得M组和T1、T2组小鼠体质量显著大于C组(P<0.01),其中,T2组较T1组小鼠体质量升高更明显(P<0.01)。各组小鼠实验后体质量均显著高于实验前(P<0.01)。2.小鼠血清ADP:实验前测得M组和T1、T2组小鼠较C组的血清ADP明显降低(P<0.01),而M、T1、T2三组小鼠之间无显著差异(P>0.05)。实验后T1、T2组小鼠高于M组小鼠(P<0.01),其中,T2组较T1组升高明显(P<0.01)。实验前后C组小鼠无明显差异(P>0.05)。3.小鼠24h尿m ALB:实验前M组和T1、T2组小鼠尿m ALB均高于C组小鼠(P<0.01),M组和T1、T2组小鼠尿m ALB基本无差异(P>0.05)。实验后T1、T2组小鼠尿m ALB明显低于M组小鼠(P<0.01),其中,T2组明显低于T1组(P<0.01)。实验前后C组小鼠尿m ALB无明显差异(P>0.05)。4.肾脏组织病理改变:在光镜下观察各组小鼠肾脏,C组小鼠肾小球正常无病变。ob/ob小鼠肾小球鲍曼氏囊增宽,基底膜增厚,系膜细胞和系膜基质增生,基质堆积,系膜细胞,足突细胞,上皮细胞内有脂类的沉积。肾小球体积增大,部分伴有局灶节段性肾小球硬化,部分足突融合,轻度肾小管萎缩和间质纤维化。其中M组病变最为严重,其次是T1组与T2组。右肾湿重:M组小鼠高于C组(P<0.01),T1、T2组小鼠高于C组小鼠,而低于M组(P<0.01),其中,T2组湿重小于T1组(P<0.05)。肾小球直径:M组小鼠肾小球直径大于C组小鼠(P<0.01),T1、T2组小鼠肾小球直径明显大于C组小鼠,同时小于M组小鼠(P<0.01)。其中,T2组与T1组相比较小(P<0.05)。5.免疫组化结果:M组小鼠ZO-1表达水平、足细胞百分数、Adipo R1表达水平均明显低于C组小鼠(P<0.01),T1、T2组小鼠ZO-1表达水平、足细胞百分数、Adipo R1表达水平均明显低于C组小鼠,同时也明显高于M组小鼠(P<0.01),其中T2组与T1组相比明显升高(P<0.01)。6.线性关系分析显示:小鼠血清ADP和体质量、右肾湿重、尿m ALB、肾小球直径呈负相关(P<0.001),和ZO-1表达水平、WT-1标记的足细胞百分数、Adipo R1表达水平呈正相关(P<0.001)。小鼠尿m ALB和体质量、右肾湿重、肾小球直径呈正相关(P<0.001),和ZO-1表达水平、WT-1标记的足细胞百分数、Adipo R1表达水平呈负相关(P<0.001)。小鼠Adipo R1表达水平与ZO-1表达水平和WT-1标记的足细胞百分数呈正相关(P<0.001),而与体质量、肾小球直径、右肾湿重呈负相关(P<0.001)。结论:1.肥胖时血清脂联素水平的下降及足细胞Adipo R1的减少,使足突上Z0-1表达下降,足细胞数目减少及结构破坏,足突融合,引起肾脏损害。2.PPARγ激动剂吡格列酮可改善肥胖小鼠Adipo R1在足细胞上的表达,提高血清脂联素水平,降低蛋白尿排泄,改善肥胖带来的肾脏病理学异常。3.相对于小剂量PPARγ激动剂,大剂量PPARγ激动剂更能在肥胖时对肾脏起到保护作用。