DNA拓扑异构酶调节DNA的拓扑状态,并参与重要的细胞周期事件,是细胞存活所必须的酶。人类DNA拓扑异构酶主要分为拓扑异构酶1(TopoⅠ)和Ⅱ(TopoⅡ)两类,这两种类型又分别分为TopoⅠA/B和TopoⅡα/β两种亚型。TopoⅠ是单体酶,它通过形成ATP非依赖性的DNA单链断裂而松弛DNA双螺旋。TopoⅡ是同源二聚体,它通过形成ATP依赖性的DNA双链断裂(DSBs)而调节DNA的拓扑状态。由于TopoⅡ是细胞存活所必须的酶,所以它一直是重要的抗肿瘤药物作用靶点。TopoⅡ抑制剂,例如：依托泊苷(VP16)和柔红霉素(ADR),是临床广泛应用的能有效地治疗各种人类恶性肿瘤的化疗药物。TopoⅡα在肿瘤细胞中高表达,与乳腺癌、肺癌、胃癌、淋巴癌、大肠癌、肝癌和卵巢癌等癌症的发生发展密切相关,而且抑制TopoⅡβ可能招致心脏毒性和次生肿瘤的发生。因此,TopoⅡα是重要的抗肿瘤药物的作用靶点之一,其选择性抑制剂是抗肿瘤药物研发的热点领域。天然产物是肿瘤化疗药物的重要源头。本课题组前期从海洋真菌AF1 19菌株的次级代谢产物中分离得到了8个联三苯类化合物,同时又在海洋链霉菌LZ35次生代谢产物中分离得到了5个联三苯类化合物,发现该类化合物对DNA拓扑异构酶有较强的抑制作用,并引起细胞周期停滞和肿瘤细胞凋亡。本课题组邱进博士后续设计合成了系列新对联三苯简化类似物,抗肿瘤活性研究结果表明简化类似物的作用更强,且其活性与抑制Topo直接相关。基于以上研究基础,本学位论文研究以天然联三苯结构为模板,综合运用分子模拟和药物合理设计的骨架跃迁,设计合成了90个2-苯基萘类化合物,并对2-苯基萘进行两轮新的骨架跃迁分别设计合成了24个2-苯基苯并呋喃类化合物和22个芳基萘木脂素类化合物。用SRB法筛选了所有化合物对多种细胞株的细胞毒性,对其中细胞毒活性较好的化合物采用pBR322 DNA松弛实验、kDNA解除链接实验、DNA嵌入实验以及拓扑异构酶介导的DNA断裂检测实验,研究了抑制Topo的作用机制。其中2-苯基萘类化合物A5细胞毒活性高,作用靶点为TopoⅡα,引起TopoⅡα介导的DNA双链断裂、是一个非DNA嵌入的TopoⅡ毒剂,诱导MDA-MB-231细胞G2/M期停滞,对裸鼠移植瘤有明显抑制作用。2-苯基苯并呋喃类化合物B11对多个肿瘤细胞株有较强的细胞毒性,对TopoⅠ和TopoⅡα活性均有较强的抑制作用,可能是一个新型的双重抑制剂。部分芳基萘木脂素类化合物表现出优良的细胞毒活性,其活性与该类化合物的五元内酯环构型密切相关,但该类化合物不抑制Topo,其作用靶点有待探索。另外,本课题组前期发现海洋天然产物二吲哚吡咯生物碱对TopoⅡ有抑制活性,本学位论文研究设计合成了26个简化类似物,发现只有当取代基是较大的芳香基团时才有TopoⅡ抑制活性。体外实验证明D22也是一个TopoⅡ抑制剂,其作用机理有待深入研究。综上,本学位论文综合运用药物合理设计和活性筛选,设计合成了4个系列、共计162个化合物,对这些化合物进行了体外细胞毒活性筛选,并对其中的代表性化合物进行了体外酶活、动物水平和深入的作用机制研究,为后续开发新型拓扑异构酶抑制剂提供了新的研究思路；运用药物化学进化策略,从联三苯骨架出发,通过三轮骨架跃迁,发现了抗肿瘤活性较好的2-苯基萘类TopoⅡα抑制剂A5和2-苯基苯并呋哺类TopoⅡα抑制剂B11,为进一步优化设计TopoⅡα印制剂类抗肿瘤先导化合物奠定了良好的基础。