【摘 要】
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目的:本课题的研究目的诣在通过一系列体外、体内实验探讨去甲斑蝥素(NCTD)对乳腺癌细胞生长的影响及对乳腺癌他莫昔芬耐药性调节的具体机制,为临床逆转他莫昔芬耐药性提供新思路。方法:我们先前的研究已知,miR-873/CDK3轴在ERα信号传导和他莫昔芬抗性中起关键作用,由于天然化合物已成为许多临床上有用的抗癌药物的重要来源,因此我们尝试筛选天然来源的化合物使用实时PCR进行检测发现NCTD可以调节
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目的:本课题的研究目的诣在通过一系列体外、体内实验探讨去甲斑蝥素(NCTD)对乳腺癌细胞生长的影响及对乳腺癌他莫昔芬耐药性调节的具体机制,为临床逆转他莫昔芬耐药性提供新思路。方法:我们先前的研究已知,miR-873/CDK3轴在ERα信号传导和他莫昔芬抗性中起关键作用,由于天然化合物已成为许多临床上有用的抗癌药物的重要来源,因此我们尝试筛选天然来源的化合物使用实时PCR进行检测发现NCTD可以调节miR-873的表达。建立乳腺癌细胞系MCF-7,ZR75-1和他莫昔芬抗性细胞MCF-7/TamR细胞模型,通过实时PCR,蛋白质印迹检测NCTD对乳腺癌细胞中miR-873,CDK3表达的影响。荧光素酶报告基因分析NCTD对乳腺癌细胞的ERα转录活性的影响。通过细胞增殖实验观察NCTD是否抑制MCF-7和ZR75-1细胞的细胞增殖,NCTD治疗能否使MCF-7/TamR细胞对他莫昔芬敏感。建立乳腺癌小鼠模型,探究NCTD在裸鼠肿瘤生长中的作用。通过质粒转染技术进一步验证NCTD是否通过靶向miR-873/CDK3在体外和体内发挥作用的。结果:去甲斑鳌素(NCTD)调节乳腺癌细胞中miR-873/CDK3的表达,NCTD通过miR-873/CDK3调节ERα信号传导。NCTD通过靶向miR-873/CDK3在体外和体内抑制细胞生长。NCTD调节乳腺癌细胞中他莫昔芬的耐药性。结论:在这项研究中,我们已经证明了NCTD在通过miR-83/CDK3轴调节人乳腺癌细胞的ER信号传导和他莫昔芬抗性中的作用。我们发现:(i)NCTD增加miR-873表达并抑制MCF-7细胞中的CDK3表达;(ii)NCTD通过miR-873/CDK3调节ERα信号传导(iii)NCTD通过体外和体内靶向miR-873/CDK3抑制ER信号传导和乳腺细胞生长;(iv)NCTD治疗通过miR-873/CDK3轴使耐药细胞对他莫昔芬敏感。总之,这些发现支持NCTD在调节人乳腺癌中ER信号传导和他莫昔芬耐药中的关键作用。
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