目的:采用回顾性研究的方法,以月经情况、围绝经期症状及血清性激素水平等为指标,观察环磷酰胺(CTX)化疗对乳腺癌患者卵巢功能的影响,CTX累计剂量与卵泡刺激素(FSH)水平的相关性,探讨化疗所致卵巢功能损伤的中医证候特征,为早期评价卵巢功能损伤及中医辨证论治提供参考。方法:收集2010年1月至2019年3月期间在广州中医药大学第一附属医院门诊或住院年龄<40岁的乳腺癌女性患者,均采用包含CTX的方案化疗,末次化疗后检测血清基础FSH>10mIU/ml者纳入研究,依据末次化疗后基础FSH分为卵巢功能损伤程度不同的三个组:POI 前期组(10mIU/ml<FSH≤25mIU/ml)、POI 早期组(25mIU/ml<FSH≤40mIU/ml)、POI晚期组(POF组)(FSH>40mIU/ml)。通过病历系统检索及问卷调查形式,比较患者一般资料,化疗前、中、后的月经情况,末次化疗后及化疗后1年的血清性激素资料,评价部分患者化疗结束时kupperman量表积分,随访观察患者化疗后生活及生育健康质量,预后和转归,进行统计分析,探讨化疗源性卵巢功能损伤患者的中医证候特征。结果:1.一般情况:以末次化疗后血清基础FSH为标准评定CTX化疗源性卵巢功能损伤程度,FSH水平愈高者卵巢功能损伤愈严重。本研究共纳入患者156例,其中POI前期组38例,POI早期组27例、POI晚期组91例。①年龄段分布:59.6%(93/156例)化疗源性卵巢功能损伤患者发病年龄集中分布在35-39岁,其中POI前期组16例(42.11%),POI早期组21例(77.78%),POI晚期组56例(61.54%),三组患者年龄别发病率比较无显著性差异(P>0.05)。②生育意愿:POI前期组有生育要求者26例(占68.4%),POI早期组15例(占55.6%),POI晚期组36例(占39.6%),三组患者生育意愿比较无显著性差异(P>0.05)。③化疗周期及CTX累计剂量:纳入患者总平均化疗周期为6.48±1.88个,总CTX化疗累计剂量的中位剂量3.4(2.4,3.6)g,三组患者CTX化疗累计剂量比较无显著性差异(P>0.05)。2.月经表现:①既往月经情况:83.3%(129/155例)患者既往月经正常,其中POI前期组29例(76.3%),POI 早期组 24 例(88.9%),POI 晚期组 76 例(84.4%);8.4%(13/155例)患者既往表现为月经后期,其中POI前期组7例(18.4%)(月经周期多在37天至2月),POI早期组1例(3.7%)(月经周期多在37天至2月),POI晚期组5例(5.6%)(月经周期多在37天至3月),三组患者既往月经后期周期情况比较无显著性差异(P>0.05);6.5%(10/155例)患者出现月经先期;其中POI前期组1例(2.6%),POI 早期组 1 例(3.7%),POI 晚期组 8 例(8.9%);0.6%(1/155 例)患者表现经量减少,为POI晚期组患者1例(1.1%);0.6%(1/155例)患者表现经期延长,为POI前期组患者1例(2.6%),0.6%(1/155例)患者表现月经先后无定期,为POI早期组1例(3.7%)。三组患者既往月经情况比较无显著性差异(P>0.05)。②化疗期间月经情况:化疗期间患者出现月经周期、经期、经量等方面异常。67.7%(105/155例)患者出现月经后期,其中POI前期组27例(71.1%)(月经周期多在2月至4月),POI早期组19例(70.4%)(月经周期多在37天至4月),POI晚期组59例(65.6%)(月经周期多在2月至4月),三组患者化疗期间月经后期周期情况比较无显著性差异(P>0.05);7.1%(11/155例)患者出现经量减少,其中POI前期组 1 例(2.6%),POI 早期组 2 例(7.4%),POI 晚期组 8 例(8.9%);5.8%(9/155例)患者出现闭经,其中POI前期组3例(7.9%),POI早期组1例(3.7%),POI晚期组5例(5.6%);4.6%(7/155例)患者出现月经先期,其中POI前期组2例(5.3%),POI晚期组5例(5.6%);1.9%(3/155例)患者出现崩漏,其中POI前期组1例(2.6%),POI晚期组2例(2.2%);12.9%(20/155例)患者月经正常,其中POI前期组4例(10.5%),POI早期组3例(11.1%),POI晚期组11例(12.2%)。三组患者化疗期间月经情况比较无显著性差异(P>0.05)。③化疗后1年月经情况:40.6%(63/155例)患者月经正常,其中POI前期组18例(47.4%),POI 早期组 17 例(63.0%),POI 晚期组 28 例(31.1%);38.7%(60/155例)患者月经后期,其中POI前期组10例(26.3%)(月经周期多在37天至2月),POI早期组4例(14.8%)(月经周期多在37天至2月),POI晚期组46例(51.1%)(月经周期多在37天至3月),三组患者化疗后1年月经后期周期情况比较无显著性差异(P>0.05);14.3%(22/155例)患者出现闭经,其中POI前期组5例(13.2%),POI早期组4例(14.8%),POI晚期组13例(14.4%);3.9%(6/155例)患者出现经量减少,其中POI前期组4例(10.5%),POI早期组1例(3.7%),POI晚期组1例(1.1%);1.9%(3/155例)患者出现月经先期,其中POI早期组1例(3.7%),POI晚期组2例(2.2%);0.6%(1/155例)患者出现崩漏,为POI前期组(2.6%)。三组患者化疗后1年月经情况比较有显著性差异(P<0.05)。④POI各组化疗前中后月经情况比较:POI前期组患者既往月经、化疗期间及化疗后1年月经情况比较有显著性差异;POI早期组患者既往月经、化疗期间及化疗后1年月经情况比较有显著性差异;POI晚期组患者既往月经、化疗期间及化疗后1年月经情况比较有显著性差异(P均<0.05)。3.对研究观察期间(2017年3月至2019年3月)结束末次化疗者采用Kupperman评分系统评估患者化疗结束后围绝经期相关症状情况,71.05%(27/38例)POI晚期组患者出现潮热汗出,且52.6%(20/38例)患者潮热汗出次数≥3次/天,而POI前期组、POI早期组分别有44.44%(8/18例)及46.67%(7/15例)患者有潮热汗出症状,症状积分比较有显著性差异(P<0.05);其它围绝经期症状症状积分比较无显著性差异(P>0.05)。三组患者围绝经期症状严重程度均以中度为主(占66.67%-88.89%),POI 晚期组 Kupperman 量表积分 P25,P50,P75 值 24,28,32 分,明显高于POI前期组、POI早期组(P<0.05)。4.性激素水平①末次化疗后性激素水平:POI前期组促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)水平分别为 16.025(13.86,18.8)mIU/ml、6.39(1.93,15.1)mIU/ml,POI 早期组FSH、LH水平为34.87(29.6,36.7)mIU/ml、21.2(12.5,2.4)mIU/ml,POI晚期组 FSH、LH 水平为 88.37(71.11,105.5)mIU/ml、54.67(42.69,64.63)mIU/ml,POI晚期组末次化疗后FSH、LH水平明显高于POI前期组及POI早期组(P<0.05);POI 前期组雌二醇(E2)、睾酮(T)、孕酮(P)水平为 117.75(33.51,259.7)pmol/L、1.165(0.477,1.65)nmol/L、1.56(1.16,3.04)nmol/L,POI 早期组 E2、T、P水平为 129.2(45.6,258.1)pmol/L、1.23(0.387,1.59)nmol/L、1.36(0.976,2.45)nmol/L,POI 晚期组 E2、T、P 水平为 27.24(18.35,57.6)pmol/L、0.372(0.162,0.566)nmol/L、0.833(0.546,1.33)nmol/L,POI 晚期组末次化疗后 E2、T、P 水平明显低于POI前期组及POI早期组(P<0.05);末次化疗后PRL水平三组比较无显著性差异(P>0.05)。②化疗后1年性激素水平:POI前期组FSH水平为5.55(3.55,6.25)mIU/ml,POI 早期组为 6.45(4.77,9.15)mIU/ml,POI 晚期组为 6.91(4.2,14.42)mIU/ml,POI晚期组化疗后1年FSH水平高于POI前期组及POI早期组(P<0.05);POI前期组 T 水平为 1.145(0.794,1.62)nmol/L,POI 早期组为 1.25(0.987,1.56)nmol/L,POI晚期组为0.972(0.613,1.31)nmol/L,POI晚期组化疗后1年T水平低于POI前期组及POI早期组(P<0.05);化疗后1年LH、E2、P、PRL水平三组比较无显著性差异(P>0.05)。③POI前期组化疗后1年FSH水平较末次化疗后降低,而E2水平升高(P<0.05),POI早期组化疗后1年FSH、LH水平较末次化疗后降低,而E2水平升高(P<0.05),POI晚期组化疗后1年FSH、LH水平较末次化疗后降低,而T、P、E2水平升高(P<0.05)。5.FSH水平与CTX累计剂量的相关性:作关于FSH水平与CTX累计剂量的散点图,发现二变量间有线性相关关系;末次化疗后FSH水平与CTX累计剂量呈负相关(r=-0.1891,P<0.05),化疗后1年复查FSH水平与CTX累计剂量呈正相关(r=0.167,P<0.05)。6.预后及生育情况:随访期间乳腺癌癌症复发率约5.77%,多发生胸壁、对侧乳、肺、肝、骨骼等部位的转移,147例患者不携带癌肿生存;妊娠率约6.45%,活产率约3.87%,其中POI晚期组妊娠率(3.33%,3/90例)、活产率(1.11%,1/90例)较低,差异无显著性意义(PP>0.05)。7.中医证候:化疗源性卵巢功能损伤患者舌脉以正常舌(81/156例,51.92%)、淡红舌(71/156 例,45.51%)、薄白苔(80/156 例,51.28%),弦细脉(49/156 例,31.41%)及沉迟脉(55/156例,35.26%)多见;POI前期组57.9%患者属肝肾阴虚证型(22/38例),其余肾虚肝郁6例、脾肾阳虚1例、心肾不交2例、肾虚血瘀4例、气血虚弱3例;POI早期组63%患者属肝肾阴虚证型(17/27例,其余肾虚肝郁2例、心肾不交2例、肾虚血瘀3例;POI晚期组49.5%患者属肝肾阴虚证型(45/91例),其余肾虚肝郁12例、脾肾阳虚10例、心肾不交8例、肾虚血瘀11例、气血虚弱5例;化疗源性卵巢功能损伤患者中医证候以肝肾阴虚证多见(84/156例,53.8%),三组患者中医证候分布比较无显著性差异(P>0.05)。结论:1、以末次化疗后血清基础FSH为标准评定CTX化疗源性卵巢功能损伤程度,损伤程度与发病年龄无明显相关性;化疗源性卵巢功能损伤患者发病年龄高峰分布在35-39 岁。2、CTX化疗导致乳腺癌患者化疗期间出现不同程度月经紊乱,以月经后期多见,其次表现为闭经、经量减少、月经先期;随着时间推移,月经紊乱情况可得到一定程度改善,改善情况与卵巢功能损伤程度有关,化疗1年后POI晚期组患者仍有超过半数(65.56%)月经不能恢复正常,表现为月经后期甚至闭经。3、伴随的围绝经期症状方面:化疗源性卵巢早衰患者围绝经期症状严重程度以中度为主;POI晚期组KI症状积分得分较高,围绝经期相关症状比POI前期组、POI早期组严重,其中以潮热汗出症状较为突出。4、CTX化疗会导致患者FSH、LH水平上升,E2、T、P水平下降,POI晚期组程度较POI前期组、早期组明显;化疗后1年性激素水平可出现一定程度恢复,FSH水平较末次化疗结束时明显下降,但POI晚期组FSH平均水平仍高于其他两组,E2水平较末次化疗结束时明显上升。CTX化疗会导致乳腺癌患者出现不同程度卵巢功能损伤,损伤程度与发病年龄无明显相关性;临床表现以月经紊乱为主,伴随围绝经期症状,内分泌表现为FSH升高,E2及T降低;化疗后1年发现患者卵巢功能可出现一定程度的恢复,性激素改变在一定程度上可以逆转,恢复情况与CTX累计剂量和卵巢损伤程度有关。卵巢功能损伤以肾虚天癸竭,肝郁血瘀为病机特点,中医证型以肝肾阴虚证多见,临床观察患者症状体征及月经情况,检测患者性激素水平,有利于评估卵巢功能损伤程度,为中医辨证论治化疗源性卵巢功能损伤提供参考。